以下文章來源于醫(yī)藥魔方Pro ，作者三巨木
編者按：啟明創(chuàng)投投資企業(yè)英矽智能宣布其自主研發(fā)的USP1小分子抑制劑ISM3091已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新藥臨床試驗申請（IND）批件，用于在實體瘤患者中開展I期臨床試驗。這是英矽智能在生成式人工智能賦能下發(fā)現(xiàn)的首款進入臨床階段的抗腫瘤候選藥物，亦是第三個進入到臨床階段的自研項目。
日前，英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學官任峰博士在接受醫(yī)藥魔方Pro的采訪時，介紹了近期在人工智能全新靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics新增的ChatPandaGPT功能，分享了與諾和諾德圍繞AI平臺賦能肝纖維化靶點發(fā)現(xiàn)達成的最新合作，進入臨床階段的AI藥物，以及三大核心技術平臺的迭代更新等。任峰指出，應該充分了解目前人工智能在生物制藥領域的能力和短板，只有充分利用人工智能的長處，并結合藥物科學家的經驗，才能提高研發(fā)效率。
英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學官任峰博士
在由生成式AI掀起的各行業(yè)應用浪潮中，生物醫(yī)藥領域的先行者抓住機會，搭上“快車”，立志要在AI制藥領域闖出自己的一片天地。
今年2月，加州伯克利的一家初創(chuàng)公司Profluent，采用類似ChatGPT的蛋白質工程深度學習語言模型——Progen，首次利用深度學習語言模型合成出了自然界中不存在的全新蛋白質，且這些蛋白和天然蛋白一樣有效。這一成果發(fā)表在Nature Biotechnology雜志，引爆了蛋白質設計革命。
啟明創(chuàng)投投資企業(yè)、致力于將生成式AI技術應用于醫(yī)藥領域的英矽智能也緊隨其后，宣布其自主研發(fā)的人工智能全新靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics新增了ChatPandaGPT功能（AI問答功能）。
ChatPandaGPT支持研究人員在瀏覽和分析大型數(shù)據(jù)集的同時，高效開展基于自然語言的問答，促進更便捷發(fā)現(xiàn)潛在靶點和生物標志物。英矽智能是首家在其人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺中使用大型語言模型實現(xiàn)問答功能的生物技術公司。
英矽智能是如何在短短一個多月內上線ChatPandaGPT功能的？目前大火的生成式AI技術未來究竟會對生物醫(yī)藥產業(yè)產生怎樣的影響？近日，醫(yī)藥魔方Pro采訪了英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學官任峰博士。
任峰表示：“英矽智能是全球率先將生成式AI應用于藥物發(fā)現(xiàn)領域并發(fā)表相關論文的公司之一，我們也一直在持續(xù)關注生成式AI相關的先進技術。ChatGPT的出現(xiàn)將推動越來越多的醫(yī)藥公司將生成式AI技術應用到自己的平臺和項目上。我相信，這種技術更廣泛、更深入的應用，將進一步提高藥物研發(fā)的效率，最終可能會為生物醫(yī)藥行業(yè)帶來顛覆性的改變。”
01/
生成式AI技術將變革生物醫(yī)藥行業(yè)
醫(yī)藥魔方Pro：3月15日，英矽智能宣布，公司自主研發(fā)的人工智能全新靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics新增了ChatPandaGPT功能（AI問答功能）。ChatGPT開始大火是在2月上旬，英矽智能是如何在短短的一個多月內，搭建起這一功能的？
任峰：從自身能力的角度，英矽智能是全球率先將生成式AI應用于藥物發(fā)現(xiàn)領域并發(fā)表相關論文的公司之一，我們也一直在持續(xù)關注生成式AI相關的先進技術。OpenAI使用的底層算法邏輯跟我們非常類似。ChatGPT雖然是今年2月大火起來的，但去年11月末就已經上線了，我們很早就體驗過這一工具，英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)合首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov還在去年12月發(fā)表了一篇ChatGPT為一作的論文。
圖片 | Oncoscience
因為極佳的體驗，當時我們萌發(fā)了做ChatPandaGPT的想法，明白相似的生成式AI技術，幫助我們有機會更快地將其接入PandaOmics平臺中。
從外在機遇的角度，今年3月初，ChatGPT正式開放了其端口，可以方便地將該模型應用于各個領域，英矽智能將其應用接入了我們的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics。去年下半年，PandaOmics平臺增加了知識圖譜的功能，可以從期刊文獻中提取相關信息，將基因、疾病、化合物和生物過程聯(lián)系起來，并將關系網絡可視化形成知識圖譜?，F(xiàn)在，通過將知識圖譜與ChatGPT相結合，我們得到了具有AI問答功能的ChatPandaGPT。
醫(yī)藥魔方Pro：最新上線的GPT-4又引發(fā)了熱烈討論。您認為ChatGPT或者生成式AI技術會對醫(yī)藥行業(yè)產生怎樣的影響？
任峰：像GPT-4這樣的多模態(tài)Transformer并非新事物。它們最初是由DeepMind開創(chuàng)的，第一批論文大約在9個月前發(fā)表。OpenAI所做的是使GPT模型實際可用，還能進行自然語言對話，這是真正的突破。GPT-4是一個比GPT-3.5更大的模型，而且是多模態(tài)的，將GPT-4引入ChatGPT將是生成式人工智能的應用場景探索的一大步。
如果說將生成式人工智能應用于藥物研發(fā)領域這也并不新鮮。英矽智能的所有AI平臺都建立在生成式AI的基礎上，我們有依托生成式AI平臺推進至臨床階段的藥物，包括一款全新靶點的全新化合物，用于治療特發(fā)性肺纖維化；一款靶向主蛋白酶的口服新冠小分子等。并且我們也將Transformer整合到了商業(yè)化的藥物研發(fā)平臺中。
但目前想要將GPT-4用于生物醫(yī)藥領域，依然還存在準確性的問題，正如Alex Zhavoronkov曾在一些場合上表達過的：在生物醫(yī)藥領域，我們需要的不是略懂皮毛的百科全書，而是真正可信的藥物研發(fā)合作伙伴。下一步，我們可能會看到一波基于GPT-4的應用興起，但真正要做到為生物醫(yī)藥領域提供幫助，還需要二次訓練和調整。
醫(yī)藥魔方Pro：除了新功能的更新，3月23日,英矽智能宣布就PandaOmics平臺與諾和諾德達成了最新合作。能否介紹一下這項合作的細節(jié)？
任峰：這項合作分為兩部分：一方面是針對肝纖維化疾病的開發(fā)，諾和諾德對纖維化很感興趣，尤其是肝病方面，所以可以利用我們的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics及內部數(shù)據(jù)，尋找與肝纖維化相關的新靶點；另一方面我們將PandaOmics軟件授權給了諾和諾德，這樣的話，他們可以用PandaOmics去做其他靶點及疾病的探索。如果在第一部分的合作中找到了一些經實驗驗證的、新穎性的肝纖維化靶點，我們會有第二個階段的合作，如小分子藥物發(fā)現(xiàn)及臨床開發(fā)等。
02/
三大核心技術平臺全部“上新”
醫(yī)藥魔方Pro：除PandaOmics外，英矽智能的另外兩大平臺Chemistry42（分子設計和生成平臺）以及inClinico（臨床試驗結果預測平臺）近兩年分別有了哪些重要迭代？
任峰：2022年下半年，我們對PandaOmics，Chemistry42和inClinico三款軟件都進行了重要的迭代：
首先，PandaOmics推出了3.0版本，其中最重要的功能是增加了知識圖譜，將靶點、適應癥、信號通路等相關信息用知識圖譜的形式連接起來清晰呈現(xiàn)，這樣更有利于靶點發(fā)現(xiàn)。今年3月又引入了ChatPandaGPT功能，它支持研究人員在瀏覽和分析大型數(shù)據(jù)集的同時，高效開展基于自然語言的問答，促進更便捷發(fā)現(xiàn)潛在靶點和生物標志物。
其次，Chemistry42推出了2.0版本，這個版本也新增了很多功能，從終端用戶的角度來看，我認為下面幾個新增功能是藥物化學家最關注的：1）Golden Cubes功能，可以預測激酶選擇性，大大降低了化合物設計和合成的試錯成本；2）自由能微擾（FEP）功能，在準確度和效率之間找到了平衡，能夠快速評估生成的分子并優(yōu)化其性能。另外，我們也對Chemistry42原有的逆合成分析的功能進行了優(yōu)化升級，可以幫助用戶更準確地選擇和設計合成路線。
最后，inClinico是2022年下半年正式成為商業(yè)化平臺的，上線前我們進行了多次調試和驗證，其功能主要是預測臨床II期-III期的成功率，并設計臨床試驗方案，讓試驗成功的概率更大，目前是1.0版本。
醫(yī)藥魔方Pro：在壁壘森嚴的醫(yī)藥行業(yè)，臨床試驗結果預測平臺inClinico的大數(shù)據(jù)從何而來？
任峰：我們訓練的都是公開的臨床數(shù)據(jù)。雖然臨床數(shù)據(jù)有限，但一些II期數(shù)據(jù)是公開的，特別是像GSK等公司倡導公開化、統(tǒng)一化臨床數(shù)據(jù)，我們已經收集到了足夠訓練臨床模型的數(shù)據(jù)。此外，inClinico平臺還包括了臨床前的數(shù)據(jù)，如靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics中的組學數(shù)據(jù)對于預測臨床試驗成功率也很重要。inClinico能預測臨床II期-III期的轉化率，預測成功和預測失敗的準確率均能達到80％以上。
醫(yī)藥魔方Pro：inClinico是怎么預測準確率的？
任峰：在inClinico中我們進行四種類型的驗證：1）回顧性的驗證，使用整個歷史數(shù)據(jù)集中的90%進行訓練，并將另10%用于測試；2）準前瞻性驗證，使用2018年-2020年的數(shù)據(jù)進行訓練，使用在2020年以后數(shù)據(jù)進行測試；3）前瞻性驗證，我們對某些臨床試驗展開預測，并將結論發(fā)表在預印本網站上，然后等待該臨床試驗得到一個結果；4）與制藥公司的合作伙伴進行前瞻性研究，這是最困難的一種，你必須和合作伙伴一起等待數(shù)年。而且很多事情都可能出錯。在2019年，我們與一家跨國制藥公司進行了驗證合作。他們在年初制定了10項試驗，在2020年12月，其中8項試驗被準確預測。
inClinico預測準確率
醫(yī)藥魔方Pro：除了靶點發(fā)現(xiàn)、分子設計、臨床試驗結果預測，英矽智能是否有考慮開發(fā)用于其他場景的AI賦能平臺，來解決藥物研發(fā)的其他難題？
任峰：其實英矽智能每個平臺都不是單獨的算法，而是整合了各種算法，僅分子生成平臺就有40多種生成算法和超過500個用于評分的預測模型，包括Golden Cubes激酶選擇性預測和FEP算法等等。
從AI算法方面來講，我們目前主要集中力量在三個方面：AI算法迭代、平臺功能完善和數(shù)據(jù)收集。未來也在考慮擴展到大分子藥物、核酸藥物和ADC等方面的分子設計。此外，我們還在江蘇蘇州建立了智能機器人實驗室來收集所需數(shù)據(jù)，以幫助優(yōu)化現(xiàn)有算法并發(fā)掘新算法。
03/
多款AI藥物進入臨床
多個項目已提交IND
醫(yī)藥魔方Pro：2月28日，英矽智能在北京召開了首款AI藥物的II期臨床試驗中國研究者會議。INS018_055是英矽智能首個推到II期臨床試驗的藥物，也是全球首個到達II期臨床試驗的、由AI賦能靶點發(fā)現(xiàn)和分子設計的在研藥物。能否介紹一下INS018_055的研發(fā)歷程，并分析一下INS018_055的I期數(shù)據(jù)？
任峰：首先介紹一下研發(fā)背景，INS018_055的研發(fā)始于2020年，當時研發(fā)團隊想通過AI找到全新的靶點和化合物，并將其用于臨床治療。選擇特發(fā)性肺纖維化作為適應癥的原因，一方面因為該疾病致死性強，臨床需求未被滿足；另一方面，該疾病與衰老有關，或許未來可以將藥物的適應癥擴展到衰老相關的疾病。
其次是靶點和化合物的選擇，研發(fā)團隊使用PandaOmics，比較了特發(fā)性肺纖維化患者和健康人群的組學數(shù)據(jù)，分析其信號通路，找到了致病基因和伴隨基因，最終確定了一個first-in-class靶基因。
然后使用Chemistry42生成了一系列小分子化合物，經體外活性測試、體內藥效測試、臨床前的安全性和毒理測試等實驗，數(shù)據(jù)表明，INS018_055可以作為一個臨床候選化合物進行推進。從靶點發(fā)現(xiàn)到確定臨床候選化合物，共耗時18個月，僅為工業(yè)界平均時長（4年）的1/3。
最后是臨床試驗的推進，我們花了9個月在0期臨床試驗中觀察INS018_055的DMPK屬性，并于2022年2月正式進入了臨床I期。I期臨床試驗是在新西蘭和中國進行的，其中新西蘭的I期數(shù)據(jù)將支持在美國進行的II期臨床試驗；中國的I期數(shù)據(jù)將支持在中國進行的II期臨床試驗。
在I期試驗中，INS018_055可滿足每日一次或每日兩次的給藥頻率，半衰期約7-8小時，非常理想，暴露量也很好。在I期臨床試驗中，我們也確認了起效劑量和最優(yōu)劑量，正在準備在美國和中國同步開展II期臨床試驗。
醫(yī)藥魔方Pro：今年2月，英矽智能宣布口服抗新冠3CL蛋白酶抑制劑ISM3312進入臨床，這也是英矽智能第二款獲批進入臨床試驗的AI藥物。從立項到進入I期臨床，ISM3312花了多久時間？與同類藥物相比，ISM3312是否顯示出一些潛在的優(yōu)勢？
任峰：在疫情暴發(fā)初期，為了對抗新冠病毒，英矽智能利用2003年SARS暴發(fā)時累積的關于冠狀病毒結構和特性的數(shù)據(jù)，訓練了人工智能藥物研發(fā)平臺，并很快將關注范圍縮小，確定了3CL蛋白酶靶點，2020年2月公布了生成化學平臺Chemistry42設計的、靶向3CL蛋白酶的、第一組具有新穎結構的小分子化合物，并提交了專利。
當時，這個項目沒有繼續(xù)推進。一方面，當時英矽智能上海藥物研發(fā)團隊還沒組建起來，相對強項的人工智能板塊，彼時藥物研發(fā)能力還處于建設階段；另一方面，對于是否有必要推進項目，公司內部也有不同的意見，所以一直到2021年8月才重新啟動。
重新啟動時，此項目是一個苗頭化合物的狀態(tài)，2022年5月我們提名了臨床前候選化合物（PCC），2023年2月獲得了臨床試驗許可（IND）。正常項目從PCC到IND大概是12個月左右，而我們只花了8個月。2023年3月24日，這款藥物完成了首批健康志愿者的臨床給藥，標志著該項目正式進入臨床I期。
其實目前國內外已經批準了許多新冠藥物，也有一些是針對3CL蛋白酶的藥物。ISM3312的優(yōu)勢在于：1）廣譜性強，對各種新冠病毒變異和耐藥毒有良好效果，并且對其他病毒也有效；2）采用全新的共價不可逆機制，可在低劑量下起效，且單藥有效，不用與其他藥物聯(lián)用；3）合成簡單，成本低廉，可及性高。
因此，我們希望繼續(xù)推進這個項目，為新冠患者和未來可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒患者帶來臨床上的獲益。同時，我們也在積極尋找合作伙伴，共同推進臨床II期和III期的研究。
醫(yī)藥魔方Pro：除上述兩款藥物外，英矽智能的管線中還有哪些值得期待的項目？
任峰：我們還有很多值得期待的項目:
3月中旬，我們已向FDA遞交了一款腫瘤候選藥物的臨床試驗申報，這是一個靶向合成致死靶點去泛素化酶（USP1）的潛在best-in-class項目。我們的候選化合物具有新穎的結構，可單藥使用，也可與PARP抑制劑聯(lián)合使用。在臨床前體內體外實驗中，該候選化合物表現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性。
另外與復星醫(yī)藥合作的QPCTL項目，靶向CD47-SIRPα信號通路，將完成所有用于臨床申報的實驗，我們將于近期提交此項目的臨床試驗申報，這可能將是全球第一個該靶點的小分子藥物臨床試驗。
除了一系列的臨床進展，我們還有一些具有潛力自研項目也會在今年陸續(xù)提名臨床前候選化合物。整體來說管線會更加豐富，形成處于不同階段的管線組合。
04/
成為開創(chuàng)AI制藥時代的先鋒
醫(yī)藥魔方Pro：去年DSP-1181臨床開發(fā)被終止又帶來了行業(yè)對AI制藥的一些質疑聲。有人認為：“AI在藥物研發(fā)領域的價值被高估了”、“AI未做出過first-in-class分子”、“做藥經驗比AI重要”……您怎么看待這些質疑？
任峰：人工智能不是萬能的，但沒有人工智能是萬萬不能的。
不能將人工智能當成一個萬能工具，認為它可以解決制藥領域所有問題。我們應該擺正心態(tài)，充分了解目前人工智能在生物制藥領域的能力和短板，只有充分利用人工智能的長處，并結合藥物科學家的經驗，才能提高研發(fā)效率。同時，人工智能是一個非常強有力的工具，和有經驗的藥物科學家并不沖突，只有結合了兩者的長處，才能真正提高效率。
目前雖然沒有由人工智能設計的藥物獲批，但人工智能已經設計出了許多優(yōu)秀的化合物。制藥研發(fā)本身是一個漫長的過程，即使有了人工智能的加速，臨床試驗等步驟仍需要時間來證明安全性和有效性。
醫(yī)藥魔方Pro：過去兩三年，英矽智能不論在研發(fā)、融資、還是合作方面，每年都有很多好消息，即便是在2022年的行業(yè)寒冬下，英矽智能也依然取得了令人矚目的成績。英矽智能是如何做到始終保持自身競爭力，并引領行業(yè)的發(fā)展？
任峰：其實很簡單，那就是我們專注于最擅長的事情：一方面，專注于以生成式AI搭建平臺和持續(xù)優(yōu)化；另一方面，利用AI平臺的賦能，持續(xù)加速藥物研發(fā)的速度。這樣就能專注于自己的技術和研發(fā)，并在資本寒冬或其他困難情況下脫穎而出。
另外，我們非常樂意與行業(yè)、公眾分享AI制藥的進展，以發(fā)表同行評議論文、發(fā)布AI制藥白皮書、參加行業(yè)間交流、發(fā)布與進展相關新聞等等形式展開分享與宣傳。畢竟AI制藥是一個新興領域，剛開始大家都不太了解。我們也希望多做一些基于科學性的分享和宣傳，讓更多的人去了解和認識它，知道它能做什么，不能做什么，這樣才能促進更多的合作。
醫(yī)藥魔方Pro：2021年我們采訪任博時問過一個問題，“目前傳統(tǒng)藥企對AI制藥的接受度如何”，想聽聽在今年，這個問題的答案是怎樣的？
任峰：兩年前，我認為生物醫(yī)藥領域對AI的接受程度還處于謹慎樂觀的狀態(tài)?，F(xiàn)在，我認為人們對AI的接受度正在不斷提高，越來越多的人認可AI是一個很重要的方向。人們也越來越愿意與AI公司建立更多的合作，關鍵是要如何找到好的切入點。
2022年，我們和復星醫(yī)藥達成一項首付款為1300萬美元的合作，和賽諾菲達成了一項首付款為2150萬美元的合作，這些都是我兩年前不敢想象的，大家愿意與英矽智能建立合作，說明人們對AI的接受度越來越高。我相信，隨著更多成果在AI制藥領域涌現(xiàn)，這些合作會越來越普遍，人們對AI的接受度也會越來越高。
醫(yī)藥魔方Pro：基于公司目前取得的進展，展望未來3-5年，英矽智能制定了怎樣的發(fā)展目標？
任峰：英矽智能是AI藥物研發(fā)的先行先試者之一，是全球第一家將生成式AI技術應用于藥物研發(fā)領域的公司。過去幾年，我們不僅在AI藥物研發(fā)方面取得了令人振奮的突破，同時也見證并參與了AI制藥產業(yè)的發(fā)展。
隨著全球AI制藥逐步步入驗證期，我們希望領先的自研管線早日完成關鍵的臨床試驗驗證，也希望通過我們的AI平臺賦能更多內部和外部的藥物研發(fā)項目。通過不停歇地與行業(yè)分享大大小小的進展，開放AI平臺和智能實驗室平臺，推動AI制藥在生物醫(yī)藥領域的發(fā)展和共享，真正獲得大家的認可，成為開創(chuàng)AI制藥時代的先鋒之一。
來源 | 醫(yī)藥魔方Pro
