唐艷旻：各位來賓，大家上午好。非常榮幸有機(jī)會在這里跟大家聚在一塊兒，來聊聊我們感興趣的話題。

今年10月7日，諾貝爾化學(xué)獎頒給了Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna兩位科學(xué)家，以表彰她們在開發(fā)基因組編輯方法方面做出的巨大的貢獻(xiàn)。

基因編輯是一個非常新的技術(shù)，和我們傳統(tǒng)技術(shù)相比，它被開發(fā)出來的時間不算太長。這次諾獎的頒獎肯定會使這個技術(shù)的應(yīng)用更為活躍，但是因為它是一個新興技術(shù)，所以還有很多的未知的領(lǐng)域有待我們發(fā)現(xiàn)。

今天我們非常有幸地請來了我們的投資企業(yè)的創(chuàng)始人信念醫(yī)藥的肖嘯博士。下面先請肖嘯博士用一兩分鐘的時間，給大家介紹一下自己，有請肖嘯博士。

肖嘯：好，謝謝唐總，非常高興有這個機(jī)會，能夠參加啟明創(chuàng)投的第12屆CEO峰會，我們也非常感謝啟明創(chuàng)投對我們的支持和幫助。沒有啟明創(chuàng)投的幫助，就沒有信念醫(yī)藥的今天。

我自己是80年代末的時候到美國的，之前在國內(nèi)念完本科和碩士之后，去到美國匹茲堡大學(xué)讀博士。從80年代末開始，我就一直在美國從事腺相關(guān)病毒（AAV，一種基因治療載體）的研究。我的導(dǎo)師Richard Jude Samulski博士，他是這個領(lǐng)域的泰斗，我是當(dāng)時他的學(xué)生。

我們從基礎(chǔ)的病毒學(xué)研究開始，發(fā)現(xiàn)AAV病毒能夠感染多種細(xì)胞，而又不引起任何疾病，所以我們認(rèn)為這個病毒非常合適作為基因治療的載體。我們從最開始的基礎(chǔ)研究，慢慢地往治療疾病的臨床方向走。博士畢業(yè)之后，我也曾在幾家初創(chuàng)公司從事基因治療工作，第一家是在美國加州灣區(qū)一個叫Avigen的基因治療公司，我是他們的第一個Scientist。

在公司工作了一段時間之后，我又回到學(xué)校——美國University of Pittsburgh做了8年，我們當(dāng)時在匹茲堡大學(xué)做了很多基因治療的臨床前動物實驗方面工作，回到UNC之后，跟我的導(dǎo)師一起，創(chuàng)建了一些初創(chuàng)公司，當(dāng)時有一個項目是Bamboo Therapeutic，現(xiàn)在被輝瑞收購了，就做腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法。

我回到國內(nèi)，大概是兩三年前的事情了。我覺得基因治療這個領(lǐng)域的前景還是非常廣泛的，所以我就想能夠把新的治療方法和靶點(diǎn)應(yīng)用帶到中國來，為中國的病人做點(diǎn)事情，當(dāng)然也為全世界的病人做點(diǎn)事情。所以我們就成立信念醫(yī)藥，非常有幸能夠得到啟明創(chuàng)投的幫助。

唐艷旻：好的，那說到基因治療這一塊，信念醫(yī)藥現(xiàn)在在基因治療領(lǐng)域應(yīng)該是走在所有的基因公司的前列，我們也非常非常的榮幸，有機(jī)會能和肖博士一起，把信念醫(yī)藥做好。

CRISPRCas9 這個基因編輯工具，因為它的可控性、易操作性和低廉的成本，使得它被廣泛應(yīng)用，在動物、植物、微生物領(lǐng)域都有特別多的應(yīng)用場景。它最有前景的應(yīng)用場景在什么地方？

另外因為它是一個新開發(fā)的技術(shù)，可能會有一些潛在的、未知的風(fēng)險，請肖博士講一下。

肖嘯：謝謝。實際上在基因編輯方向，我不是專家。不過因為這個領(lǐng)域知名度很高，我們知道一二。今年得諾爾貝爾獎是有原因的。

其實基因編輯在CRISPR這個技術(shù)之前，還有一些基因編輯技術(shù)，最早的叫Zinc Finger，也就是鋅指核酸酶，第二代是TALEN技術(shù)，CRISPR屬于第三代了，后面還有第四代。當(dāng)我們用這個基因編輯方法做成藥物，做成一些人類疾病的治療工具，它最大的優(yōu)勢在于能夠把染色體上面的一些錯誤遺傳信息糾正過來，也就是說能夠把遺傳的突變糾正過來，這是它最理想的一個應(yīng)用的前景。

第二，如果糾正效率達(dá)不到的話，我也可以把一些染色體上致病性的錯誤DNA片段切掉。這也是CRISPR功能非常強(qiáng)大的一個方面。

第三，如果我們想把用于治療某種疾病的整個基因片段，插入到染色體的某一指定位點(diǎn)，也就是定點(diǎn)整合，CRISPR能夠?qū)崿F(xiàn)這一效果。我們能利用CRISPR Cas9這個基因編輯工具，把有治療效果的基因表達(dá)盒，插在任一我們想插入的染色體位置上。

所以CRISPR在這三個方面都有非常強(qiáng)大的優(yōu)勢。我們?nèi)A人的科學(xué)家張鋒教授，還有David Liu，他們在這方面做了非常多的貢獻(xiàn)。沒有拿到諾貝爾獎，大家都有點(diǎn)遺憾。不過獲獎是可遇不可求的事情，咱們今天就不展開談了。

任何東西都是有兩面性的，基因編輯的主要的風(fēng)險，在于它可能有脫靶效應(yīng)，也就是說它可能引起一些非特異性的一些編輯、切割。在這點(diǎn)上大家也都在不停的改進(jìn)來避免它的脫靶效應(yīng)?，F(xiàn)在大家的技術(shù)越來越先進(jìn)了，所以這個方面應(yīng)該不是一個很大的問題。

另一個是激發(fā)免疫的問題。我在這個基因治療領(lǐng)域里面做了很多很多年，我們觀察到如果把一個外源的東西放到人體內(nèi)去治療疾病的時候，這個外源的物質(zhì)——例如基因編輯的Cas9酶——它進(jìn)入到人體里面后，因為它不是人體自身蛋白，我們的免疫系統(tǒng)就會識別它是一個外來異物，從而會引起一些免疫反應(yīng)。現(xiàn)在大家也都認(rèn)識到了這一點(diǎn)。其實如果認(rèn)識到這個問題了，它是可以解決的，可以通過免疫抑制，還有通過誘導(dǎo)免疫耐受等不同的方式來做。

我覺得基因編輯是Next generation（下一代）的基因治療工具，它確實能夠造福人類。當(dāng)然它在其它的方面這個應(yīng)用就更廣了，例如農(nóng)業(yè)育種等就特別容易，這個咱們就不說了，它臨床上的應(yīng)用前景是無限的。

唐艷旻：好的，謝謝您。今年的諾獎是頒給了Emmanuelle Charpentier 和Jennifer A. Doudna，但實際上大家知道張鋒教授，其實在這個領(lǐng)域也是做出了巨大的貢獻(xiàn)，尤其是他首次把這個工具應(yīng)用在了哺乳細(xì)胞的編輯上面，無論獲獎與否，他在這個領(lǐng)域做的貢獻(xiàn)是不可磨滅的。

因為我們信念醫(yī)藥是專門做基因治療的?；蛑委熥鳛橐豁椥屡d的技術(shù)，目前這一領(lǐng)域是風(fēng)起云涌，大量資金都投向了這個領(lǐng)域。我們信念應(yīng)該是跑在最前面的幾家公司之一了。

我也想請肖博士給我們大家分享一下信念現(xiàn)在的產(chǎn)品布局，和您對基因治療這個領(lǐng)域未來發(fā)展前景的看法，以及哪些方面還有需要進(jìn)一步改善的空間，在這幾個方面，請肖博士給大家分享一下。

肖嘯：好，謝謝。非常榮幸，我們信念2018年成立之初，得到了夏爾巴領(lǐng)投的天使輪資金，A輪我們得到啟明創(chuàng)投的領(lǐng)投。我們公司主要專注在開發(fā)腺相關(guān)病毒也就是AAV為載體的基因療法， AAV是一個非致命的病毒，許多人在日常生活中都被感染過，我們把它改造后用來治療疾病。以罕見病為主，但是我們也治療一些比較大的病，比如帕金森癥。

目前大家已知的罕見病有5000種到6000種，也有人說7000種。因為我們?nèi)擞?萬多個基因，基因出現(xiàn)問題的時候，人就會出現(xiàn)相應(yīng)的功能缺陷，或者是出現(xiàn)一些本不該有的功能?；蛑委熗ㄋ讈碇v，就是缺什么補(bǔ)什么，我們用非常有效的載體，把治療用基因帶到人體中去。我們現(xiàn)在研發(fā)得最快的兩個產(chǎn)品就是血友病B和血友病A。

為什么我們要做血友病，是因為中國跟西方世界不一樣，發(fā)達(dá)國家的血友病人，他們都是每周注射重組凝血因子來預(yù)防性治療，費(fèi)用非常昂貴，每年的價格大約35萬美金，他們有醫(yī)保和其它補(bǔ)助來幫助他們支付，所以能夠負(fù)擔(dān)得起。但這個價格對中國絕大多數(shù)家庭來說幾乎是不可能支付得起的。

中國的血友病有十幾萬人，絕大多數(shù)病人連重組凝血因子都購買不到。所以我們就把血友病作為一個切入點(diǎn)。我們先治療那些無藥可治，或者是缺醫(yī)少藥目前藥物療效不好的疾病，從罕見病開始，然后進(jìn)入大的病的治療。

就B型血友病而言，我們現(xiàn)在已經(jīng)做了4例病人的臨床治療了。這4個病人目前安全性都不錯，第一個病人注射距現(xiàn)在已經(jīng)1年了，第二個病人已經(jīng)10個月，第三個病人8個月，第四個病人剛剛開始，就所收集到的數(shù)據(jù)來看，我們的藥物安全性、療效都不錯。

我們公司布局現(xiàn)在以罕見病為主，還有一些其它的大病，我們有大概一、二十個研發(fā)管線。我們在藥物開發(fā)方面最大的優(yōu)勢就是在藥物的生產(chǎn)，我們是完全不求人，我們自己依照最先進(jìn)的藥物生產(chǎn)的方法，在上海臨港，計劃建設(shè)15000平米的GMP生產(chǎn)車間，這一輪融資之后，我們就開始建了。我們要從生物科技公司逐步轉(zhuǎn)型成為生物醫(yī)藥公司，這是我們公司長遠(yuǎn)的布局。

再回到基因治療領(lǐng)域，確實基因治療的概念很早就提出來了。我畢業(yè)的時候，當(dāng)時差不多1992年，那個時候在美國NIH，基因治療就開始了。但是前面走了很多彎路，現(xiàn)在和以前的最大的一個區(qū)別，就是現(xiàn)在很多風(fēng)險投資都認(rèn)識到以后基因治療藥物會成為主流藥物之一，而且各個大的藥廠都介入了，輝瑞、諾華、強(qiáng)生這些比較保守的公司都介入了，就說明這個技術(shù)的應(yīng)用前景確實很好。市場前景也不錯，第一是需求巨大，在中國有2000多萬罕見病人，基本無藥可治。在歐美的病人比全世界其它地方更多?，F(xiàn)在基因治療上市的藥物也不少，最好的一個例子就是Novartis剛上市的一個治療罕見病的藥物，它是治療先天性漸凍人的，也就是SMA 。這個藥物價格是非常昂貴，但是它是救命的，沒有這個藥物的話，患病的小孩活不過2歲，基本上2歲的時候有一半小孩子就夭折了。治療之后，它的療效確實不錯。

最近輝瑞有一個investors的會議，他們也在會上講了基因治療是他們未來重點(diǎn)投入的方向，他們舉了三個例子，一個是我們以前的轉(zhuǎn)給他們的DMD （Duchenne Muscular Dystrophy，杜氏肌營養(yǎng)不良癥）基因療法，他們還有另外兩個血友病的療法。

這三個主打的罕見病的藥物，確實是一個非常好的創(chuàng)新藥方向。

目前來說我們機(jī)遇確實不錯，而且我們立足中國、面向全球的戰(zhàn)略也是跟啟明創(chuàng)投一起定下來的，我覺得我們公司還是充滿希望的，團(tuán)隊很年輕，員工都非常好。我們現(xiàn)在已經(jīng)差不多快100號人了吧，到明年說不定就200人了，確實發(fā)展還是很快的，謝謝。

唐艷旻：那您覺得在這個領(lǐng)域有沒有一些覺得目前還是有挑戰(zhàn)的地方。

肖嘯：基因治療概念很簡單，缺什么補(bǔ)什么，基因壞了，就把基因放回去，挑戰(zhàn)的地方在于怎樣把基因放進(jìn)去。其實基因治療的載體，就像我們平時用的UPS或者順豐快遞，我們什么時候想把這個包裹運(yùn)送到哪里去都可以，這點(diǎn)上雖然目前的基因治療載體做得還不錯，但是它仍然有一些缺陷。

比如靶向性，就是能夠把藥物指到哪兒打到哪兒，這點(diǎn)上目前的載體是可以達(dá)到的，但是它還是不夠理想，這是一個方面。

第二個就是基因治療的可調(diào)控性。在基因療法中，基因進(jìn)入到靶位置后，它一般就不會出來了。如果是其它抗體藥、小分子藥，要是有副作用，不想吃了之后，或者是療效達(dá)到了，就可以停掉，可以不注射了或者不吃了。但基因治療，它進(jìn)去之后就出不來了，所以它會一直存在。我們希望能夠做到基因調(diào)控，想讓它開啟的時候就開啟，想把它關(guān)閉的時候就關(guān)閉。

所以這兩個問題，一個靶向性，一個可調(diào)控性，目前還是有一些挑戰(zhàn)。當(dāng)然我們也在著手解決、改進(jìn)這些問題。

最后，基因治療藥物很多都是病毒來源的。目前全世界首選的基因治療方式，都是直接體內(nèi)注射的，而且現(xiàn)在是最熱門的病毒就是腺相關(guān)病毒（AA），我們的腺相關(guān)病毒，注射一次之后，人體就會產(chǎn)生抗體，就像人們注射流感疫苗，乙肝疫苗，或者是現(xiàn)在新冠病毒疫苗一樣的，目的就是讓人體不要再發(fā)病，接觸到病毒之后你也會有綜合抗體。

基因治療藥物注射一次之后，可以維持很多年，在臨床實驗上也有打了一針之后十幾年一直有穩(wěn)定基因表達(dá)的，動物實驗里面也是終身表達(dá)。但是人可以活好幾十年，所以有可能會需要再重復(fù)注射，這在目前來說是一個困難，但是大家也都在想辦法。我們公司最近一個在申請的專利就是能夠在小鼠里面，連續(xù)注射三次都沒問題（一般都只能注射一次）。所以確實作為一個初創(chuàng)的公司，創(chuàng)新也是非常重要的。

唐艷旻：非常開心，能夠在這里聽到肖博士站在技術(shù)的最前沿給大家分享這么多的真知灼見。我們聽完以后，也覺得對信念醫(yī)藥越來越有信心了，這一技術(shù)也在不斷的進(jìn)步，我們也特別相信信念能夠在肖博士的帶領(lǐng)下，能把這些困難都能克服，給我們眾多的患者能夠帶來更多的治愈的希望。