編者按：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，截至2023年底，中國(guó)60歲以上老年人數(shù)量占總?cè)丝诘?1.1%。隨著老齡化程度的加深，罹患慢性病的老年人口數(shù)量增加，提升慢性病的防治水平有著重要意義。啟明創(chuàng)投投資企業(yè)益杰立科是一家致力于開發(fā)下一代表觀遺傳調(diào)控技術(shù)治療慢性病的領(lǐng)先生物技術(shù)公司，該公司希望從根本上滿足慢性病患者的臨床需求，帶來突破性療法。
益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官?gòu)垖毢肴涨霸诮邮軓埻ㄉ缭L談時(shí)，介紹了公司在研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化方面取得的進(jìn)展及發(fā)展目標(biāo)。他亦分享了自己看好公司發(fā)展的兩大原因，即中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)有望實(shí)現(xiàn)工具類的創(chuàng)新，且公司的科學(xué)家創(chuàng)始人已代表中國(guó)在表觀遺傳編輯療法新領(lǐng)域發(fā)聲。他強(qiáng)調(diào)，企業(yè)需要根據(jù)疾病的狀態(tài)，定位應(yīng)用表觀遺傳最恰當(dāng)?shù)膱?chǎng)景，開發(fā)合適的靶點(diǎn)。
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益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官?gòu)垖毢?/span>
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，有一家在全球領(lǐng)先且是國(guó)內(nèi)表觀遺傳基因治療新領(lǐng)域唯一的公司——益杰立科，該公司致力于利用人體內(nèi)源性表觀遺傳基因調(diào)控機(jī)制開發(fā)新一代基因療法。
在表觀遺傳基因治療新領(lǐng)域，截至目前全球一共只有四五家生物技術(shù)企業(yè)，成立于2021年下半年的益杰立科，代表中國(guó)在這一國(guó)際科技前沿領(lǐng)域發(fā)出了聲音。“我們開始和投資人溝通BP的兩周內(nèi)，同期美國(guó)也有一家公司發(fā)出表觀遺傳基因調(diào)控新藥的研發(fā)布局和融資消息，雙方提煉出的關(guān)鍵詞幾乎是一樣的：目標(biāo)基因的精準(zhǔn)表達(dá)調(diào)控、完全不改變DNA序列、針對(duì)慢性病治療的應(yīng)用前景……”益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官?gòu)垖毢胝f，當(dāng)時(shí)益杰立科沒有任何參照對(duì)象。
目前益杰立科已開發(fā)出表觀調(diào)控工具，可在不改變DNA序列的情況下精準(zhǔn)高效調(diào)控致病靶基因表達(dá)，有望解決一直困擾傳統(tǒng)基因編輯的潛在的安全性問題。基于“表觀基因調(diào)控器+精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)”的組合，益杰立科團(tuán)隊(duì)已在代謝心血管、慢性乙肝、眼科、神經(jīng)退行性疾病和罕見病等領(lǐng)域建立研發(fā)管線，其中首款在研產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
因?yàn)榧夹g(shù)的領(lǐng)先性與獨(dú)創(chuàng)性，在大環(huán)境偏冷的當(dāng)下，益杰立科連續(xù)獲得了主流資本的認(rèn)可：2023年8月，益杰立科順利完成3200萬美元A輪融資，由啟明創(chuàng)投共同領(lǐng)投。2022年，益杰立科還完成了2000萬美元的天使輪和Pre-A輪融資。
在加入益杰立科之前，張寶弘從上海到云南昆明，用了五年時(shí)間把處于發(fā)展瓶頸期的KBI（昆明科靈生物科技有限公司）做到被并購(gòu)。離開KBI之后，除了益杰立科，另外還有幾家公司也找他談過一起創(chuàng)業(yè)。但是僅僅用了兩周，張寶弘就決定加入益杰立科，雖然當(dāng)時(shí)益杰立科僅在上海浦西租了一間小辦公室。
益杰立科有何特別？為什么中國(guó)90后科學(xué)家能在這一領(lǐng)域做出世界級(jí)創(chuàng)新？帶來突破性療法背后的挑戰(zhàn)是什么？
以下系經(jīng)精編整理的訪談實(shí)錄。
01/
90后科學(xué)家+60后制藥大拿
領(lǐng)跑全球基因編輯新領(lǐng)域
張通社：是什么原因促使您加入益杰立科？在加入之前，您和科學(xué)家創(chuàng)始人著重談了什么？你們是怎么互相“看上眼”的？
張寶弘：我們科學(xué)家創(chuàng)始人都是來自中國(guó)科學(xué)院系統(tǒng)，在我認(rèn)識(shí)他們之前，他們已有長(zhǎng)時(shí)間的合作。
我們第一次見面，是在公司最早在浦西租的一間小會(huì)議室里，我們面對(duì)面坐著，他們主要介紹公司情況。很有意思的是，當(dāng)我閉著眼睛聽的時(shí)候，感覺他們很成熟，睜開眼看到的卻是年輕的90后。
從第一次聊完開始算，兩周后我就決定要一起干了。在這兩周之內(nèi)，我做了兩件事，一是和科學(xué)家創(chuàng)始人一起和投資人交流對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的理解，二是溝通益杰立科要做的事。
我是做藥出身的，雖然不懂基因編輯的具體細(xì)節(jié)，但了解整個(gè)結(jié)構(gòu)和應(yīng)用場(chǎng)景。我很快就覺得益杰立科靠譜，那時(shí)候我能確認(rèn)的有兩件事，一是中國(guó)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新了這么多年，工具類的創(chuàng)新一定更容易獲得較大成功；二是看中我們科學(xué)家創(chuàng)始人代表中國(guó)在表觀遺傳編輯療法新領(lǐng)域發(fā)出了聲音。
實(shí)際上，在加入益杰立科之前，還有幾家公司找過我。站在50多歲的人生節(jié)點(diǎn)上，我希望選擇一件極具突破性、又能發(fā)揮我經(jīng)驗(yàn)的事情，并且在預(yù)期內(nèi)能成藥上市，公司的大小和條件不是首要考慮因素。
張通社：據(jù)說，第一次和幾位科學(xué)家創(chuàng)始人見面，你們就聊了一個(gè)下午。在中國(guó)，為什么工具類創(chuàng)新更容易獲得較大成功？
張寶弘：是的，第一次見面聊“超時(shí)”了。就生命科學(xué)來講，中國(guó)在前沿技術(shù)特別是在工具上的突破應(yīng)該是高于傳統(tǒng)科學(xué)和制藥應(yīng)用的。
這沒有貶低自己的意思，近幾年我們更多注意到只有突破性的技術(shù)，才能給難治疾病領(lǐng)域帶來突破性療法。回顧來看，雖然中國(guó)過去10年在傳統(tǒng)靶點(diǎn)成藥和基礎(chǔ)研發(fā)領(lǐng)域取得了很大進(jìn)步和成績(jī)，但和西方發(fā)達(dá)國(guó)家比還有不小差距，原因是別人已在這個(gè)領(lǐng)域積累了上百年。如果我們還拿一個(gè)傳統(tǒng)疾病靶點(diǎn)相關(guān)的研發(fā)和思路來做藥的話，我們可能沒有太多競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這個(gè)是我的心里話。
但我對(duì)技術(shù)和工具的創(chuàng)新是十分青睞的，在全世界范圍內(nèi)，技術(shù)和工具型原創(chuàng)技術(shù)很稀少，中國(guó)年輕科學(xué)家有機(jī)會(huì)做出世界級(jí)的創(chuàng)新。
EPIREG表觀遺傳調(diào)控器
張通社：為什么在工具類原創(chuàng)技術(shù)上，中國(guó)科學(xué)家如此年輕就能做出世界級(jí)的創(chuàng)新？
張寶弘：先回答為什么這么年輕就能做出極具創(chuàng)新的突破，你去看AI、基因編輯這些新領(lǐng)域，頂級(jí)大牛平均年齡一般不會(huì)超過40歲，比如在基因編輯領(lǐng)域全球知名的華人科學(xué)家張鋒、劉如謙在當(dāng)年做出科學(xué)重大突破時(shí)年齡也不大。
再來回答為什么這件事是由他們來做？在基因編輯領(lǐng)域，全世界最頂級(jí)的groups可能不到10個(gè)，中國(guó)就占了幾席。楊輝老師回國(guó)之后帶的group代表了中國(guó)水平，我們其中一個(gè)科學(xué)家創(chuàng)始人是楊輝的學(xué)生，另外一個(gè)科學(xué)家創(chuàng)始人雖然不是楊輝直接的學(xué)生，但是他的導(dǎo)師和楊輝合作過，所以把他們串起來。楊輝老師研究重心就在堿基編輯上，我們的科學(xué)家創(chuàng)始人也一直在研究怎么既靈巧又安全地使用堿基編輯技術(shù)，最后聯(lián)想到采用表觀遺傳技術(shù)，研發(fā)出EPIREG?技術(shù)平臺(tái)，所以他們的技術(shù)創(chuàng)新是有積淀和來路的。
通過LNP遞送mRNA及sgRNA來實(shí)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控
利用非病毒載體，益杰立科實(shí)現(xiàn)了表觀遺傳編輯工具的高效靶向遞送，目前公司共開發(fā)10余種新型遞送系統(tǒng)
02/
在前沿創(chuàng)新中該抓哪些重點(diǎn)？
張通社：最早融資時(shí)，和投資人重點(diǎn)聊了什么？
張寶弘：2021年11月初，我和公司的科學(xué)家創(chuàng)始人在浦西小會(huì)議室見面之后，我們就開始起草BP，第一稿BP出來發(fā)給十幾家投資人，同步11月20號(hào)左右美國(guó)一家公司融資新聞稿發(fā)布，他們和我們一樣，都重點(diǎn)提到幾點(diǎn)，第一，目標(biāo)基因的精準(zhǔn)表達(dá)調(diào)控；第二，豐富的應(yīng)用場(chǎng)景；第三，完全不動(dòng)DNA序列。很多人說堿基編輯不動(dòng)序列，其實(shí)他們是動(dòng)序列的，只是動(dòng)得少、動(dòng)得弱，而我們是完全不動(dòng)。
張通社：最近基因編輯領(lǐng)域的融資有些熱，大家的技術(shù)路線也不盡相同。不同的技術(shù)路線最后都能跑出來嗎？還是說其中一種會(huì)占領(lǐng)較大的市場(chǎng)份額？
張寶弘：沒有一種工具或藥，能解決所有問題，對(duì)標(biāo)慢性病更是如此，因?yàn)槁圆”旧硎芏嗷蛘{(diào)控。我們認(rèn)為，未來表觀遺傳一定要定位自己最恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用場(chǎng)景，哪些疾病的狀態(tài)應(yīng)用表觀遺傳最合適，我們就開發(fā)哪些靶點(diǎn)。
另外，我還想分享幾點(diǎn)。
第一，表觀遺傳有很寬的應(yīng)用場(chǎng)景，因?yàn)槲覀冡槍?duì)的是機(jī)體內(nèi)源性，是每個(gè)基因調(diào)控都必經(jīng)的通路。
第二，從安全性來講，我們是靜悄悄地把問題解決了，是風(fēng)險(xiǎn)最小、生物成本最低、最安全持久的一種方式。
我希望大家都能選出合適的靶點(diǎn)和應(yīng)用場(chǎng)景，如果選不出來的話就走不通了。比如CRISPR-Cas（基因剪刀）在罕見病和單基因遺傳病上的效果很好，上了三期臨床，有很廣闊的前景，但在罕見病和單基因遺傳病之外的場(chǎng)景就很難，因?yàn)榍型曛髸?huì)造成很多安全性問題，好比扔一顆炸彈然后還要修復(fù)現(xiàn)場(chǎng)。
張通社：投資人現(xiàn)在最關(guān)心益杰立科哪些問題？
張寶弘：在今天的環(huán)境下，投資人對(duì)項(xiàng)目的進(jìn)展更加關(guān)注，大家都希望節(jié)奏快一些，距離市場(chǎng)越近越好，這是整個(gè)行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)。
在這個(gè)過程中，投資人也會(huì)給我們一些助力，包括在思考方式、視野、攻克痛點(diǎn)等問題上都會(huì)給我們提供幫助。另外，我們幾家投資人最關(guān)心的是價(jià)值創(chuàng)造，我很欽佩他們這一點(diǎn)。
張通社：您之前提到，要推進(jìn)公司頭部管線的研發(fā)早日進(jìn)入臨床，可否透露是哪些頭部管線？
張寶弘：一個(gè)是代謝心血管，一個(gè)是肝病。只要應(yīng)用場(chǎng)景找對(duì)了，開發(fā)工藝也對(duì)了，三兩年之內(nèi)進(jìn)到臨床二期是能實(shí)現(xiàn)的。我們極力朝這個(gè)目標(biāo)邁進(jìn)，無論如何我們都不會(huì)放掉這個(gè)目標(biāo)。
具體到臨床開發(fā)的策略上，不是每一款產(chǎn)品都適合在中國(guó)申報(bào)，比如我們第一條管線很可能不在中國(guó)開展一期臨床注冊(cè)申報(bào)。我們必須得承認(rèn)，創(chuàng)業(yè)是很難的，當(dāng)把思路、策略、路徑弄好之后，就要馬不停蹄地執(zhí)行，產(chǎn)品進(jìn)度是我們最看重的。
張通社：這兩個(gè)領(lǐng)域會(huì)不會(huì)很擁擠？
張寶弘：這是兩個(gè)成熟的領(lǐng)域，市面上的產(chǎn)品很多，但是依然缺好藥，老靶點(diǎn)新用的比較多。我們有新的科學(xué)突破，而且應(yīng)用場(chǎng)景很匹配，才敢挺起腰板做創(chuàng)新藥。
張通社：什么時(shí)候會(huì)擴(kuò)大應(yīng)用場(chǎng)景？
張寶弘：如果要把益杰立科的工具發(fā)揚(yáng)光大的話，我們應(yīng)該要對(duì)標(biāo)更多的應(yīng)用場(chǎng)景，但是現(xiàn)在我們精力有限，先集中資源做好現(xiàn)有管線。
現(xiàn)階段，如果有大公司看好表觀遺傳領(lǐng)域，可以跟我們合作加速擴(kuò)大應(yīng)用場(chǎng)景。我們希望與大公司合作，一起把工具的威力放到最大，早一些讓臨床的病人受益。
張通社：益杰立科是表觀遺傳基因治療新領(lǐng)域唯一的國(guó)內(nèi)公司，在做這么一件創(chuàng)新又前沿的事情，在招攬人才上有何特別的做法？
張寶弘：美國(guó)同行公司Chroma一開始就是組建豪華團(tuán)隊(duì)，他們做藥的團(tuán)隊(duì)是工具落地科學(xué)團(tuán)隊(duì)的幾倍。對(duì)比之下，我們招人比較接地氣，而且進(jìn)人節(jié)奏也卡得比較緊。
但是有兩類崗位我們招得比較早，一是注冊(cè)，之前很多人不理解，我的理由是，我們?cè)谧鲆患耆珓?chuàng)新的事情，需要“聞”監(jiān)管的氣味。如果判斷不準(zhǔn)監(jiān)管政策的話，你所有的設(shè)計(jì)和規(guī)劃就不會(huì)被認(rèn)可了。第二就是生產(chǎn)，我們?cè)缭绨压に嚨娜硕ㄏ聛砹?，從疫苗公司找人組建團(tuán)隊(duì)。
現(xiàn)在回頭想，這兩個(gè)事做得對(duì)，為什么呢？因?yàn)檫@兩個(gè)環(huán)節(jié)都要爬坡，把前期藥理做好再想工藝就晚了。因此，從整個(gè)進(jìn)度來講，我們可能要比Chroma還快一點(diǎn)。在這一領(lǐng)域，我希望是益杰立科第一個(gè)進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。
張通社：您多次談到節(jié)奏和速度，為什么需要這么強(qiáng)調(diào)？
張寶弘：在中國(guó)做新藥研發(fā)，有一大優(yōu)勢(shì)必須發(fā)揮好——效率。如果發(fā)揮不好效率這個(gè)優(yōu)勢(shì)，等于說你不懂中國(guó)。美國(guó)公司做不到快，但并不代表人家不行，人家所有的優(yōu)勢(shì)可以彌補(bǔ)速度的劣勢(shì)。
03/
一出場(chǎng)就打“國(guó)際賽事”
盡早把原始創(chuàng)新技術(shù)力量放大
張通社：在創(chuàng)業(yè)早期階段，我們會(huì)關(guān)注海外同類公司的進(jìn)展嗎？
張寶弘：我們?cè)谛骂I(lǐng)域上奔跑，一是要關(guān)注臨床的需求、應(yīng)用場(chǎng)景，同時(shí)還要關(guān)注行業(yè)整體的進(jìn)展，希望早點(diǎn)與海外企業(yè)做聯(lián)合。
實(shí)際上，在中國(guó)做創(chuàng)新藥，想要與國(guó)際大公司達(dá)成深入合作并不容易，畢竟溝通存在時(shí)差和空間距離。對(duì)此，我們積極在國(guó)際上發(fā)出聲音，也從投資方了解海外信息。
張通社：海外已上市或比較前沿的基因編輯公司主要集中在美國(guó)波士頓地區(qū)，國(guó)內(nèi)也會(huì)呈現(xiàn)類似的集群效應(yīng)嗎？
張寶弘：美國(guó)的Biotech聚集在有生態(tài)鏈的地方，東海岸從波士頓、紐約一帶延伸到大費(fèi)城；西海岸主要聚集在舊金山、圣地亞哥，舊金山占了7成，南加州包括圣地亞哥占了兩三成的樣子。
基因編輯領(lǐng)域的代表公司也比較扎堆，在美國(guó)如獲得諾貝爾獎(jiǎng)的女科學(xué)家把公司放在了東西兩頭，另外幾個(gè)基因編輯的大牛所創(chuàng)立的公司大部分聚集在波士頓，因?yàn)槠渲腥欢际莵碜月槭±砉ず凸鸪闪⒌囊粋€(gè)研究所，像華裔科學(xué)家張鋒、劉學(xué)謙，還有一個(gè)韓國(guó)背景的科學(xué)家，這三個(gè)人都（曾）在這個(gè)研究所里做研究，并且很團(tuán)結(jié)。早期做好科創(chuàng)一定要相互高效利用資源，我希望未來的中國(guó)科學(xué)家也能這樣。
生態(tài)鏈聚集的地方一般有兩個(gè)特點(diǎn)，一是有足夠的學(xué)術(shù)源頭的創(chuàng)新，二是學(xué)術(shù)源頭的創(chuàng)新能就近被轉(zhuǎn)化。正是因?yàn)檫@兩個(gè)特點(diǎn)，中國(guó)的創(chuàng)新藥也呈現(xiàn)出類似的聚集效應(yīng)。
張通社：您在生物醫(yī)藥跨國(guó)企業(yè)20多年，涉及多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，真正進(jìn)入表觀遺傳基因領(lǐng)域的本土創(chuàng)業(yè)公司，哪些方面會(huì)讓您感覺很不一樣？
張寶弘：公司現(xiàn)在IP應(yīng)用場(chǎng)景圍繞代謝心血管和慢性肝病來布局，未來還會(huì)在老年相關(guān)慢性病治療領(lǐng)域進(jìn)行載體給藥的探索。
這些是我過去30年沒有離開過的疾病領(lǐng)域。我是臨床醫(yī)學(xué)出身，在肝病相關(guān)的研究所里完成博士研究，博士導(dǎo)師是病毒性肝病專家；2000年進(jìn)入工業(yè)領(lǐng)域，加入了美國(guó)南加州一家以代謝和肝病為主體的生物技術(shù)公司，我們當(dāng)時(shí)做的幾件事情，全世界現(xiàn)在依然做，可見這家公司的創(chuàng)新性。
再往前看，我在賽諾菲時(shí)，公司每年撥出幾百萬歐元做落地轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，其中一大部分錢放在KBI（昆明科靈生物科技有限公司），后來我離開上海跑到昆明KBI一待就是5年。KBI當(dāng)時(shí)有4000多只老年動(dòng)物，有點(diǎn)像大動(dòng)物的老年療養(yǎng)院，這些動(dòng)物有各種各樣的老年疾病。五年時(shí)間，我們建立了很多自發(fā)性老年疾病模型，并和國(guó)際頭部排名前20中的18家跨國(guó)藥企進(jìn)行合作。
因?yàn)檫@些經(jīng)歷，使得我對(duì)創(chuàng)新很有激情。我看到的更多的是共性，不管是所在領(lǐng)域，還是創(chuàng)新的歷程。
張通社：我們?cè)谧鲆患耆珓?chuàng)新的事情，最大的挑戰(zhàn)是什么？
張寶弘：與成熟的領(lǐng)域不同的是，在前沿創(chuàng)新領(lǐng)域探索，工藝開發(fā)、質(zhì)量控制和審批標(biāo)準(zhǔn)沒有先例可參考，我們現(xiàn)在是根據(jù)自己的判斷來與監(jiān)管部門溝通，這就是我們現(xiàn)在最困難的地方。監(jiān)管部門會(huì)看企業(yè)的判斷和臨床試驗(yàn)之后的風(fēng)險(xiǎn)掛不掛鉤，受益和風(fēng)險(xiǎn)的比例有多大，這非常考驗(yàn)隊(duì)伍的能力。
益杰立科獲評(píng)2023年度上海市“高新技術(shù)企業(yè)”
張通社：請(qǐng)介紹過去一年益杰立科的成績(jī)與突破，以及2024年的工作重點(diǎn)。
張寶弘：在研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化的執(zhí)行上，正在如期進(jìn)行中。
2023年，公司擴(kuò)大員工規(guī)模并增加研發(fā)力度，積極開展核心工具打磨、技術(shù)平臺(tái)拓展和管線產(chǎn)品開發(fā)，完成從臨床前到臨床開發(fā)的重要轉(zhuǎn)型，成功拿到EPI-001 IIT倫理批件，并成功完成A輪融資。
接下來一年，我們更加專注做最難的事情，和CDMO伙伴一起把工具威力放大；第二，我們整個(gè)團(tuán)隊(duì)融合到第三個(gè)階段，從注冊(cè)申報(bào)，臨床開發(fā)到整體運(yùn)營(yíng)都要提升，同時(shí)必須在人才系統(tǒng)的建設(shè)上下功夫。
我們的工具具有廣大的應(yīng)用場(chǎng)景，尤其是從中國(guó)來看，老齡化是必然的趨勢(shì)，慢性病死亡人數(shù)占到居民總死亡的比例已經(jīng)超過80%，國(guó)家在這塊的負(fù)擔(dān)會(huì)越來越大。作為新藥研發(fā)公司，擔(dān)當(dāng)這份社會(huì)責(zé)任既興奮也有壓力，我們一定盡全力早點(diǎn)做出創(chuàng)新藥，給全世界的病患帶去新突破。
來源 | 張通社
作者 | 張大紅
編輯 | 吳曉晴
