編者按：國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，截至2023年底，中國60歲以上老年人數(shù)量占總?cè)丝诘?1.1%。隨著老齡化程度的加深，罹患慢性病的老年人口數(shù)量增加，提升慢性病的防治水平有著重要意義。啟明創(chuàng)投投資企業(yè)益杰立科是一家致力于開發(fā)下一代表觀遺傳調(diào)控技術治療慢性病的領先生物技術公司，該公司希望從根本上滿足慢性病患者的臨床需求，帶來突破性療法。
益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張寶弘日前在接受張通社訪談時，介紹了公司在研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化方面取得的進展及發(fā)展目標。他亦分享了自己看好公司發(fā)展的兩大原因，即中國生物醫(yī)藥企業(yè)有望實現(xiàn)工具類的創(chuàng)新，且公司的科學家創(chuàng)始人已代表中國在表觀遺傳編輯療法新領域發(fā)聲。他強調(diào)，企業(yè)需要根據(jù)疾病的狀態(tài)，定位應用表觀遺傳最恰當?shù)膱鼍?，開發(fā)合適的靶點。
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益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張寶弘
在創(chuàng)新藥領域，有一家在全球領先且是國內(nèi)表觀遺傳基因治療新領域唯一的公司——益杰立科，該公司致力于利用人體內(nèi)源性表觀遺傳基因調(diào)控機制開發(fā)新一代基因療法。
在表觀遺傳基因治療新領域，截至目前全球一共只有四五家生物技術企業(yè)，成立于2021年下半年的益杰立科，代表中國在這一國際科技前沿領域發(fā)出了聲音。“我們開始和投資人溝通BP的兩周內(nèi)，同期美國也有一家公司發(fā)出表觀遺傳基因調(diào)控新藥的研發(fā)布局和融資消息，雙方提煉出的關鍵詞幾乎是一樣的：目標基因的精準表達調(diào)控、完全不改變DNA序列、針對慢性病治療的應用前景……”益杰立科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張寶弘說，當時益杰立科沒有任何參照對象。
目前益杰立科已開發(fā)出表觀調(diào)控工具，可在不改變DNA序列的情況下精準高效調(diào)控致病靶基因表達，有望解決一直困擾傳統(tǒng)基因編輯的潛在的安全性問題。基于“表觀基因調(diào)控器+精準遞送系統(tǒng)”的組合，益杰立科團隊已在代謝心血管、慢性乙肝、眼科、神經(jīng)退行性疾病和罕見病等領域建立研發(fā)管線，其中首款在研產(chǎn)品即將進入臨床試驗階段。
因為技術的領先性與獨創(chuàng)性，在大環(huán)境偏冷的當下，益杰立科連續(xù)獲得了主流資本的認可：2023年8月，益杰立科順利完成3200萬美元A輪融資，由啟明創(chuàng)投共同領投。2022年，益杰立科還完成了2000萬美元的天使輪和Pre-A輪融資。
在加入益杰立科之前，張寶弘從上海到云南昆明，用了五年時間把處于發(fā)展瓶頸期的KBI（昆明科靈生物科技有限公司）做到被并購。離開KBI之后，除了益杰立科，另外還有幾家公司也找他談過一起創(chuàng)業(yè)。但是僅僅用了兩周，張寶弘就決定加入益杰立科，雖然當時益杰立科僅在上海浦西租了一間小辦公室。
益杰立科有何特別？為什么中國90后科學家能在這一領域做出世界級創(chuàng)新？帶來突破性療法背后的挑戰(zhàn)是什么？
以下系經(jīng)精編整理的訪談實錄。
01/
90后科學家+60后制藥大拿
領跑全球基因編輯新領域
張通社：是什么原因促使您加入益杰立科？在加入之前，您和科學家創(chuàng)始人著重談了什么？你們是怎么互相“看上眼”的？
張寶弘：我們科學家創(chuàng)始人都是來自中國科學院系統(tǒng)，在我認識他們之前，他們已有長時間的合作。
我們第一次見面，是在公司最早在浦西租的一間小會議室里，我們面對面坐著，他們主要介紹公司情況。很有意思的是，當我閉著眼睛聽的時候，感覺他們很成熟，睜開眼看到的卻是年輕的90后。
從第一次聊完開始算，兩周后我就決定要一起干了。在這兩周之內(nèi)，我做了兩件事，一是和科學家創(chuàng)始人一起和投資人交流對這個領域的理解，二是溝通益杰立科要做的事。
我是做藥出身的，雖然不懂基因編輯的具體細節(jié)，但了解整個結(jié)構和應用場景。我很快就覺得益杰立科靠譜，那時候我能確認的有兩件事，一是中國在生物醫(yī)藥領域創(chuàng)新了這么多年，工具類的創(chuàng)新一定更容易獲得較大成功；二是看中我們科學家創(chuàng)始人代表中國在表觀遺傳編輯療法新領域發(fā)出了聲音。
實際上，在加入益杰立科之前，還有幾家公司找過我。站在50多歲的人生節(jié)點上，我希望選擇一件極具突破性、又能發(fā)揮我經(jīng)驗的事情，并且在預期內(nèi)能成藥上市，公司的大小和條件不是首要考慮因素。
張通社：據(jù)說，第一次和幾位科學家創(chuàng)始人見面，你們就聊了一個下午。在中國，為什么工具類創(chuàng)新更容易獲得較大成功？
張寶弘：是的，第一次見面聊“超時”了。就生命科學來講，中國在前沿技術特別是在工具上的突破應該是高于傳統(tǒng)科學和制藥應用的。
這沒有貶低自己的意思，近幾年我們更多注意到只有突破性的技術，才能給難治疾病領域帶來突破性療法。回顧來看，雖然中國過去10年在傳統(tǒng)靶點成藥和基礎研發(fā)領域取得了很大進步和成績，但和西方發(fā)達國家比還有不小差距，原因是別人已在這個領域積累了上百年。如果我們還拿一個傳統(tǒng)疾病靶點相關的研發(fā)和思路來做藥的話，我們可能沒有太多競爭優(yōu)勢，這個是我的心里話。
但我對技術和工具的創(chuàng)新是十分青睞的，在全世界范圍內(nèi)，技術和工具型原創(chuàng)技術很稀少，中國年輕科學家有機會做出世界級的創(chuàng)新。
EPIREG表觀遺傳調(diào)控器
張通社：為什么在工具類原創(chuàng)技術上，中國科學家如此年輕就能做出世界級的創(chuàng)新？
張寶弘：先回答為什么這么年輕就能做出極具創(chuàng)新的突破，你去看AI、基因編輯這些新領域，頂級大牛平均年齡一般不會超過40歲，比如在基因編輯領域全球知名的華人科學家張鋒、劉如謙在當年做出科學重大突破時年齡也不大。
再來回答為什么這件事是由他們來做？在基因編輯領域，全世界最頂級的groups可能不到10個，中國就占了幾席。楊輝老師回國之后帶的group代表了中國水平，我們其中一個科學家創(chuàng)始人是楊輝的學生，另外一個科學家創(chuàng)始人雖然不是楊輝直接的學生，但是他的導師和楊輝合作過，所以把他們串起來。楊輝老師研究重心就在堿基編輯上，我們的科學家創(chuàng)始人也一直在研究怎么既靈巧又安全地使用堿基編輯技術，最后聯(lián)想到采用表觀遺傳技術，研發(fā)出EPIREG?技術平臺，所以他們的技術創(chuàng)新是有積淀和來路的。
通過LNP遞送mRNA及sgRNA來實現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控
利用非病毒載體，益杰立科實現(xiàn)了表觀遺傳編輯工具的高效靶向遞送，目前公司共開發(fā)10余種新型遞送系統(tǒng)
02/
在前沿創(chuàng)新中該抓哪些重點？
張通社：最早融資時，和投資人重點聊了什么？
張寶弘：2021年11月初，我和公司的科學家創(chuàng)始人在浦西小會議室見面之后，我們就開始起草BP，第一稿BP出來發(fā)給十幾家投資人，同步11月20號左右美國一家公司融資新聞稿發(fā)布，他們和我們一樣，都重點提到幾點，第一，目標基因的精準表達調(diào)控；第二，豐富的應用場景；第三，完全不動DNA序列。很多人說堿基編輯不動序列，其實他們是動序列的，只是動得少、動得弱，而我們是完全不動。
張通社：最近基因編輯領域的融資有些熱，大家的技術路線也不盡相同。不同的技術路線最后都能跑出來嗎？還是說其中一種會占領較大的市場份額？
張寶弘：沒有一種工具或藥，能解決所有問題，對標慢性病更是如此，因為慢性病本身受多基因調(diào)控。我們認為，未來表觀遺傳一定要定位自己最恰當?shù)膽脠鼍?，哪些疾病的狀態(tài)應用表觀遺傳最合適，我們就開發(fā)哪些靶點。
另外，我還想分享幾點。
第一，表觀遺傳有很寬的應用場景，因為我們針對的是機體內(nèi)源性，是每個基因調(diào)控都必經(jīng)的通路。
第二，從安全性來講，我們是靜悄悄地把問題解決了，是風險最小、生物成本最低、最安全持久的一種方式。
我希望大家都能選出合適的靶點和應用場景，如果選不出來的話就走不通了。比如CRISPR-Cas（基因剪刀）在罕見病和單基因遺傳病上的效果很好，上了三期臨床，有很廣闊的前景，但在罕見病和單基因遺傳病之外的場景就很難，因為切完之后會造成很多安全性問題，好比扔一顆炸彈然后還要修復現(xiàn)場。
張通社：投資人現(xiàn)在最關心益杰立科哪些問題？
張寶弘：在今天的環(huán)境下，投資人對項目的進展更加關注，大家都希望節(jié)奏快一些，距離市場越近越好，這是整個行業(yè)的風向標。
在這個過程中，投資人也會給我們一些助力，包括在思考方式、視野、攻克痛點等問題上都會給我們提供幫助。另外，我們幾家投資人最關心的是價值創(chuàng)造，我很欽佩他們這一點。
張通社：您之前提到，要推進公司頭部管線的研發(fā)早日進入臨床，可否透露是哪些頭部管線？
張寶弘：一個是代謝心血管，一個是肝病。只要應用場景找對了，開發(fā)工藝也對了，三兩年之內(nèi)進到臨床二期是能實現(xiàn)的。我們極力朝這個目標邁進，無論如何我們都不會放掉這個目標。
具體到臨床開發(fā)的策略上，不是每一款產(chǎn)品都適合在中國申報，比如我們第一條管線很可能不在中國開展一期臨床注冊申報。我們必須得承認，創(chuàng)業(yè)是很難的，當把思路、策略、路徑弄好之后，就要馬不停蹄地執(zhí)行，產(chǎn)品進度是我們最看重的。
張通社：這兩個領域會不會很擁擠？
張寶弘：這是兩個成熟的領域，市面上的產(chǎn)品很多，但是依然缺好藥，老靶點新用的比較多。我們有新的科學突破，而且應用場景很匹配，才敢挺起腰板做創(chuàng)新藥。
張通社：什么時候會擴大應用場景？
張寶弘：如果要把益杰立科的工具發(fā)揚光大的話，我們應該要對標更多的應用場景，但是現(xiàn)在我們精力有限，先集中資源做好現(xiàn)有管線。
現(xiàn)階段，如果有大公司看好表觀遺傳領域，可以跟我們合作加速擴大應用場景。我們希望與大公司合作，一起把工具的威力放到最大，早一些讓臨床的病人受益。
張通社：益杰立科是表觀遺傳基因治療新領域唯一的國內(nèi)公司，在做這么一件創(chuàng)新又前沿的事情，在招攬人才上有何特別的做法？
張寶弘：美國同行公司Chroma一開始就是組建豪華團隊，他們做藥的團隊是工具落地科學團隊的幾倍。對比之下，我們招人比較接地氣，而且進人節(jié)奏也卡得比較緊。
但是有兩類崗位我們招得比較早，一是注冊，之前很多人不理解，我的理由是，我們在做一件完全創(chuàng)新的事情，需要“聞”監(jiān)管的氣味。如果判斷不準監(jiān)管政策的話，你所有的設計和規(guī)劃就不會被認可了。第二就是生產(chǎn)，我們早早把工藝的人定下來了，從疫苗公司找人組建團隊。
現(xiàn)在回頭想，這兩個事做得對，為什么呢？因為這兩個環(huán)節(jié)都要爬坡，把前期藥理做好再想工藝就晚了。因此，從整個進度來講，我們可能要比Chroma還快一點。在這一領域，我希望是益杰立科第一個進入臨床驗證階段。
張通社：您多次談到節(jié)奏和速度，為什么需要這么強調(diào)？
張寶弘：在中國做新藥研發(fā)，有一大優(yōu)勢必須發(fā)揮好——效率。如果發(fā)揮不好效率這個優(yōu)勢，等于說你不懂中國。美國公司做不到快，但并不代表人家不行，人家所有的優(yōu)勢可以彌補速度的劣勢。
03/
一出場就打“國際賽事”
盡早把原始創(chuàng)新技術力量放大
張通社：在創(chuàng)業(yè)早期階段，我們會關注海外同類公司的進展嗎？
張寶弘：我們在新領域上奔跑，一是要關注臨床的需求、應用場景，同時還要關注行業(yè)整體的進展，希望早點與海外企業(yè)做聯(lián)合。
實際上，在中國做創(chuàng)新藥，想要與國際大公司達成深入合作并不容易，畢竟溝通存在時差和空間距離。對此，我們積極在國際上發(fā)出聲音，也從投資方了解海外信息。
張通社：海外已上市或比較前沿的基因編輯公司主要集中在美國波士頓地區(qū)，國內(nèi)也會呈現(xiàn)類似的集群效應嗎？
張寶弘：美國的Biotech聚集在有生態(tài)鏈的地方，東海岸從波士頓、紐約一帶延伸到大費城；西海岸主要聚集在舊金山、圣地亞哥，舊金山占了7成，南加州包括圣地亞哥占了兩三成的樣子。
基因編輯領域的代表公司也比較扎堆，在美國如獲得諾貝爾獎的女科學家把公司放在了東西兩頭，另外幾個基因編輯的大牛所創(chuàng)立的公司大部分聚集在波士頓，因為其中三位都是來自麻省理工和哈佛成立的一個研究所，像華裔科學家張鋒、劉學謙，還有一個韓國背景的科學家，這三個人都（曾）在這個研究所里做研究，并且很團結(jié)。早期做好科創(chuàng)一定要相互高效利用資源，我希望未來的中國科學家也能這樣。
生態(tài)鏈聚集的地方一般有兩個特點，一是有足夠的學術源頭的創(chuàng)新，二是學術源頭的創(chuàng)新能就近被轉(zhuǎn)化。正是因為這兩個特點，中國的創(chuàng)新藥也呈現(xiàn)出類似的聚集效應。
張通社：您在生物醫(yī)藥跨國企業(yè)20多年，涉及多個細分領域，真正進入表觀遺傳基因領域的本土創(chuàng)業(yè)公司，哪些方面會讓您感覺很不一樣？
張寶弘：公司現(xiàn)在IP應用場景圍繞代謝心血管和慢性肝病來布局，未來還會在老年相關慢性病治療領域進行載體給藥的探索。
這些是我過去30年沒有離開過的疾病領域。我是臨床醫(yī)學出身，在肝病相關的研究所里完成博士研究，博士導師是病毒性肝病專家；2000年進入工業(yè)領域，加入了美國南加州一家以代謝和肝病為主體的生物技術公司，我們當時做的幾件事情，全世界現(xiàn)在依然做，可見這家公司的創(chuàng)新性。
再往前看，我在賽諾菲時，公司每年撥出幾百萬歐元做落地轉(zhuǎn)化實驗，其中一大部分錢放在KBI（昆明科靈生物科技有限公司），后來我離開上海跑到昆明KBI一待就是5年。KBI當時有4000多只老年動物，有點像大動物的老年療養(yǎng)院，這些動物有各種各樣的老年疾病。五年時間，我們建立了很多自發(fā)性老年疾病模型，并和國際頭部排名前20中的18家跨國藥企進行合作。
因為這些經(jīng)歷，使得我對創(chuàng)新很有激情。我看到的更多的是共性，不管是所在領域，還是創(chuàng)新的歷程。
張通社：我們在做一件完全創(chuàng)新的事情，最大的挑戰(zhàn)是什么？
張寶弘：與成熟的領域不同的是，在前沿創(chuàng)新領域探索，工藝開發(fā)、質(zhì)量控制和審批標準沒有先例可參考，我們現(xiàn)在是根據(jù)自己的判斷來與監(jiān)管部門溝通，這就是我們現(xiàn)在最困難的地方。監(jiān)管部門會看企業(yè)的判斷和臨床試驗之后的風險掛不掛鉤，受益和風險的比例有多大，這非常考驗隊伍的能力。
益杰立科獲評2023年度上海市“高新技術企業(yè)”
張通社：請介紹過去一年益杰立科的成績與突破，以及2024年的工作重點。
張寶弘：在研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化的執(zhí)行上，正在如期進行中。
2023年，公司擴大員工規(guī)模并增加研發(fā)力度，積極開展核心工具打磨、技術平臺拓展和管線產(chǎn)品開發(fā)，完成從臨床前到臨床開發(fā)的重要轉(zhuǎn)型，成功拿到EPI-001 IIT倫理批件，并成功完成A輪融資。
接下來一年，我們更加專注做最難的事情，和CDMO伙伴一起把工具威力放大；第二，我們整個團隊融合到第三個階段，從注冊申報，臨床開發(fā)到整體運營都要提升，同時必須在人才系統(tǒng)的建設上下功夫。
我們的工具具有廣大的應用場景，尤其是從中國來看，老齡化是必然的趨勢，慢性病死亡人數(shù)占到居民總死亡的比例已經(jīng)超過80%，國家在這塊的負擔會越來越大。作為新藥研發(fā)公司，擔當這份社會責任既興奮也有壓力，我們一定盡全力早點做出創(chuàng)新藥，給全世界的病患帶去新突破。
來源 | 張通社
作者 | 張大紅
編輯 | 吳曉晴
