近日，啟明創(chuàng)投投資企業(yè)和其瑞醫(yī)藥宣布，公司針對HMI-115在中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛女性患者中，開展的一項2期研究的中期分析結(jié)果積極。其中，HMI-115是一款靶向泌乳素受體（PRLR）的單克隆抗體，具有全球首創(chuàng)的治療機制；公司計劃快速推進全球3期試驗，以便患者能夠盡快開始從HMI-115治療中受益。
子宮內(nèi)膜異位癥，也稱內(nèi)異癥。子宮內(nèi)膜原本生長在子宮腔內(nèi)，每個月隨著經(jīng)血排出體外。內(nèi)異癥，就是子宮內(nèi)膜在月經(jīng)期間沒有正常排出，而是異位到了身體其他部位。這是一種慢性疾病，伴有嚴重的、影響生活的痛經(jīng)、排便痛和/或排尿痛、慢性骨盆疼痛、腹脹、惡心、疲勞等，有時還伴有抑郁、焦慮和不孕。
然而，子宮內(nèi)膜異位癥目前尚無已知的完全治愈方法，治療通常以控制癥狀為目標。此外，子宮內(nèi)膜異位癥的早期診斷和有效治療十分重要，但受限于醫(yī)療條件、患者教育、社會認知等因素，在多數(shù)時候，患者都難以獲得早期診斷和有效治療。以中國為例，部分患者直至察覺不孕不育時，才得到確切診斷；更年輕的患者忍受了長期疼痛，還容易因誤診耽誤及時治療。
而子宮內(nèi)膜異位癥的影響群體——根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計——為全球大約10%（約1.9億）的育齡婦女和女童。據(jù)麥肯錫2024年報告的最新數(shù)據(jù)，子宮內(nèi)膜異位癥的全球市場規(guī)模約為2000億美元。
和其瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人、北京大學未來技術(shù)學院校長肖瑞平教授日前在中央電視臺《開講啦》節(jié)目中，詳述子宮內(nèi)膜異位癥給患者生活帶來的巨大困擾，介紹了目前該疾病的臨床研究進展。
01/
領(lǐng)域呼喚源頭創(chuàng)新
近十年來，國內(nèi)醫(yī)院中確診子宮內(nèi)膜異位癥的年輕女性變得越來越多，原因與病因一樣不明，僅猜測是與女性整體育齡時間延遲、飲食結(jié)構(gòu)的變化、現(xiàn)代社會的壓力有關(guān)。然而，盡管國內(nèi)外對子宮內(nèi)膜異位癥診治有了新的認識，強調(diào)內(nèi)異癥作為慢性疾病，需要早診早治、綜合治療、長期管理，但一些關(guān)鍵的問題，如“本該隨著經(jīng)血排出體外的子宮內(nèi)膜組織，為什么會異位到子宮外的其他部位？又究竟如何發(fā)生異位？”學界中至今未有準確的定論。
這也成為子宮內(nèi)膜異位癥新療法開發(fā)的一大難點。
當前的理論僅能解釋部分病變出現(xiàn)的機制。植入理論一直在科學文獻中占據(jù)主導地位，指出某些病變可能與經(jīng)血通過輸卵管逆流有關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜細胞以異常狀態(tài)附著在腹膜上。然而，這一理論當前卻無法解釋先天性無子宮婦女、青春期少女或罕見的男性子宮內(nèi)膜異位癥。顯然，子宮內(nèi)膜異位癥細胞并不只是從子宮移植到腹部的細胞，子宮內(nèi)膜異位癥病灶的出現(xiàn)還涉及其他機制。
還有一些可能是正常細胞（移行細胞）轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜異位癥細胞的結(jié)果。這一理論可以解釋卵巢出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥囊腫以及盆腔出現(xiàn)病變的原因。
而根據(jù)穆勒氏病理論，其他病變可能起源于胚胎殘留物。這一理論可以解釋為什么子宮后方和子宮骶骨韌帶上的子宮內(nèi)膜異位癥病變發(fā)生率高，而卵巢、乙狀結(jié)腸、闌尾或橫膈膜上的子宮內(nèi)膜異位癥病變發(fā)生率卻不高。此外，最近的一種理論強調(diào)正常子宮內(nèi)膜細胞發(fā)生的表觀遺傳學變化，認為這種變化是腹腔內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥病變出現(xiàn)的原因。
近年來，在子宮內(nèi)膜異位癥的治療領(lǐng)域，全球范圍內(nèi)最重要的進展之一是GnRH（促性腺激素釋放激素）拮抗劑的開發(fā)，其中具有代表性的藥物是艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix），是首個用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥治療的GnRH拮抗劑，于2018年在美國獲批上市。此外，輝瑞/Myovant口服GnRH受體拮抗劑relugolix也在市場上取得了不錯的銷售成績。然而，在孕激素領(lǐng)域，唯散寧雖在中國、日本及歐洲部分國家獲批，但尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準。
盡管取得了這些進展，但當前的治療方案仍存在諸多挑戰(zhàn)。一線治療主要是便宜的口服避孕藥，但效果一般，且有約三分之一患者不應(yīng)答（可能與孕激素受體變異有關(guān)）。此外，口服避孕藥雖然副作用相對較少，但仍有局限性，類似紅斑狼瘡治療中使用的糖皮質(zhì)激素，盡管便宜但副作用顯著，促使業(yè)內(nèi)開發(fā)更先進的生物制劑。
另一個常用的老藥是GnRH激動劑，如亮丙瑞林等，但這類藥物也存在副作用，且在治療期間會導致不孕。此外，現(xiàn)有的激素類藥物還存在其他副作用，如心血管風險、突破性出血、骨質(zhì)疏松和抑郁等。尤其是骨質(zhì)疏松和抑郁。其中，骨質(zhì)疏松的恢復(fù)很慢，有些甚至不可逆；而抑郁則會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，違背慢病治療的原則。
最新的GnRH拮抗劑雖然能有效緩解疼痛，但也會更嚴重地抑制雌激素，導致更嚴重的抑郁。因此，盡管疼痛得到了緩解，但患者的心情并沒有明顯改善。同時，由于一系列副作用，這些藥物無法長期使用，且并未納入醫(yī)保。
鑒于這些局限性，中國的頂級專家，如子宮內(nèi)膜異位癥研究領(lǐng)域的權(quán)威，中國工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科名譽主任郎景院士、陳子江院士以及協(xié)和醫(yī)院朱蘭主任等，均指出一種創(chuàng)新的非激素療法迫在眉睫。與此同時，在國內(nèi)，生育是一個大問題，因此不影響受孕的治療方案尤為重要。
02/
患者等待的創(chuàng)新藥HMI-115
和其瑞醫(yī)藥于2018年由北京大學分子醫(yī)學研究所所長、北京大學未來技術(shù)學院院長肖瑞平教授創(chuàng)立。2019年4月8日，和其瑞醫(yī)藥與拜耳就開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化靶向泌乳素（PRL）受體的單克隆抗體——HMI-115簽署一項全球獨家許可協(xié)議。依照許可協(xié)議，和其瑞醫(yī)藥將基于拜耳的知識產(chǎn)權(quán)，在全球開展靶向泌乳素受體的全新抗體的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。值得一提的是，這是拜爾在160年歷史中，唯一一次把全球權(quán)益給一家中國biotech。
泌乳素（Prolactin，簡稱PRL，又叫促乳素或催乳激素）是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質(zhì)激素。主要作用為促進乳腺發(fā)育生長，刺激并維持泌乳，還有刺激卵泡LH受體生成等作用。
從臨床角度來看，泌乳素作為一種激素，其主要作用相對明確且有限，最為顯著的是促進泌乳。然而，由于人體需要泌乳的時間相對較短，以子宮內(nèi)膜異位癥疼痛患者為例，一旦懷孕，由于母體自然分泌大量孕激素，患者疼痛感會消失，并一直延續(xù)到新生兒出生及斷奶。這意味著，在需要泌乳的期間，患者并不會感到疼痛。
從分子生物學角度來看，泌乳素通道的激活會促進異位子宮內(nèi)膜細胞的增殖，導致病灶擴大，并激活免疫系統(tǒng)引發(fā)炎癥。此外，泌乳素的激活還會敏化痛感神經(jīng)，使得原本不感到疼痛的刺激變得疼痛難忍。因此，阻斷泌乳素受體可以阻斷以上三條激活通路，從而逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜異位癥的病理學過程。
當前，已有研究發(fā)現(xiàn)泌乳素具有不少新的作用。盡管最早時被認為與某些生理過程無關(guān)，但如今已發(fā)現(xiàn)它類似于炎癥因子的作用，尤其是在身體承受較大壓力時，泌乳素通道會被激活。例如，大量運動、心情不好或有壓力等情況下，泌乳素的作用就會變得明顯，因此也被稱為“壓力激素”。然而，如果泌乳素水平過高，會引起一系列問題，如女性閉經(jīng)、抑郁等，男性則可能出現(xiàn)性功能障礙。因此，阻斷泌乳素受體比其過度活躍更為有利。
而HMI-115的主要作用機制正是在于阻斷泌乳素受體，從而抑制泌乳素信號通路。值得一提的是，患者懷孕及哺乳期間無需使用HMI-115，等到哺乳期（即新生兒斷奶）后，如果患者疼痛復(fù)發(fā)，再開始使用該藥物，從而完美避開了泌乳及大部分懷孕的時間。
這也是為什么HMI-115在臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)很多副作用的原因，因為它并不干擾正常的生理活動。2024年10月，HMI-115已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）納入突破性治療藥物品種名單（BTD），擬定用于治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的中重度疼痛。
03/
2期數(shù)據(jù)積極上市迫近
這種源頭創(chuàng)新的機制，帶來了積極的臨床數(shù)據(jù)。
近日，和其瑞醫(yī)藥公布針對HMI-115在中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛女性患者中，開展的一項2期研究的中期分析結(jié)果。
該2期研究是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，用于評估HMI-115在12周治療期內(nèi)對中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛女性的安全性和有效性。該研究在142名包括美國、波蘭和中國的女性患者中開展，中期研究顯示：與基線相比，240 mg q2w組的平均痛經(jīng)疼痛評分降低了42%。平均非月經(jīng)期盆腔疼痛評分降低了50%。大多數(shù)患者報告月經(jīng)正常。沒有報告典型的圍絕經(jīng)期癥狀。骨礦物質(zhì)密度和性激素水平（包括雌二醇、LH、FSH 和孕酮）沒有顯著變化。
和其瑞醫(yī)藥CEO陳曦還分享了臨床試驗中其他的積極反饋。他提到，無論是中國、波蘭還是美國的研究者，都對HMI-115表示了高度認可。102名受試者中，僅有兩人因個人原因脫落，遠低于其他同類藥物高達25%的脫落率。這一結(jié)果進一步證明了HMI-115的有效性和患者接受度。
陳曦特別強調(diào)，HMI-115的臨床試驗中，患者沒有報告抑郁相關(guān)的不良反應(yīng)，表明患者在接受治療后能夠保持良好的心理狀態(tài)，這恰恰是治療疾病，尤其是慢性疾病成功的最重要標準之一。
此外，HMI-115支持每兩周一次的皮下給藥。一方面，與胰島素類似，這一較為考究的給藥方式避免了“藥片的負擔”（患者每日需要口服的藥片過多）；另一方面，兩周一次的頻次又讓HMI-115更接近長效藥物，符合慢病療法的發(fā)展大趨勢。
由此，HMI-115的出現(xiàn)不僅解決了現(xiàn)有藥物的痛點，還以其顯著的療效和較低的副作用贏得了醫(yī)生和患者的青睞，并再次證明了源頭創(chuàng)新在推動醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中的重要作用。
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HMI-115的3期臨床在有條不紊地推進中
距離正式上市再近一步
與其他領(lǐng)域相比，女性疾病特別是女性慢性疾病治療領(lǐng)域受到的關(guān)注要更少，目前仍有大量未滿足的臨床需求，且臨床試驗推進中面臨的挑戰(zhàn)也比想象中復(fù)雜。
病人招募就是初期面臨的一大難題。以國內(nèi)為例，團隊在前幾個月投入了大量時間，一方面啟動了眾多研究中心，另一方面則需要說服研究者接受這種新機制的藥物。由于HMI-115創(chuàng)新性較強，一開始的招募進度相對緩慢。
此外，女性臨床試驗的復(fù)雜性遠高于男性。例如，疤痕體質(zhì)的患者在注射后可能會出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，影響美觀，導致一些潛在病人不愿參與試驗；已婚的患者在決定是否參與試驗時，往往會征求配偶意見，而對方出于保護家屬的意愿，可能會勸阻她們參與。
幸運的是，病人招募有了初步進展，研究者們開始利用自己的社交網(wǎng)絡(luò)影響力，鼓勵病人加入臨床試驗。婦科病人與醫(yī)生之間的信任關(guān)系特別重要，這樣的信任關(guān)系和安全感建立后，會吸引更多病人參與試驗。研究中心成功招募到合適的病人，病人感受到療效后，研究者會增強信心，吸引更多病人參與。對此，陳曦評價道：“這種效應(yīng)就像飛輪效應(yīng)一樣，起初轉(zhuǎn)動緩慢，但持續(xù)推動后，飛輪會自動加速旋轉(zhuǎn)。”
隨著2期積極數(shù)據(jù)的披露，HMI-115的3期臨床也在有條不紊地推進中，距離正式上市再近一步，1.9億人口的病痛將迎來全新的可能。
來源 | 綜合動脈網(wǎng)、中央電視臺《開講啦》、和其瑞醫(yī)藥微信公眾號
