“長期以來，藥物研發(fā)周期長、成本高、成功率低等問題困擾著整個行業(yè)。如今，通過數(shù)據(jù)、計算與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的不斷迭代，藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)能夠設(shè)計出選擇性更高、活性更優(yōu)的分子，從而減少篩選候選藥物所需的時間和成本，并增加藥物研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入臨床開發(fā)的成功率。這一突破性進(jìn)展不僅為藥物研發(fā)帶來了全新的思路和方法，也為解決全球性的醫(yī)藥難題提供了堅實(shí)的支撐?！?strong>近日，在啟明創(chuàng)投聯(lián)合投資企業(yè)、全球計算藥物研發(fā)領(lǐng)軍公司薛定諤（Schr?dinger，NASDAQ:SDGR）舉辦的結(jié)合物理建模與機(jī)器學(xué)習(xí)：加速結(jié)構(gòu)化藥物發(fā)現(xiàn)研發(fā)分享會上，啟明創(chuàng)投主管合伙人梁颕宇指出。

當(dāng)前，數(shù)據(jù)與計算的結(jié)合已滲透于制藥領(lǐng)域的全流程。啟明創(chuàng)投合伙人陳侃舉例解釋，高通量篩選等技術(shù)能夠產(chǎn)生大量高質(zhì)量生物學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，利用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)可以解析這些數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)機(jī)制和藥物靶點(diǎn)；計算機(jī)模擬和虛擬篩選能夠更廣泛地探索化學(xué)空間，找到最優(yōu)藥物化合物；在臨床試驗(yàn)方面，去中心化試驗(yàn)和數(shù)字孿生系統(tǒng)可以模擬并準(zhǔn)確預(yù)測試驗(yàn)結(jié)果，加速并優(yōu)化以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計；通過大數(shù)據(jù)幫助生成真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)研究。這些“干實(shí)驗(yàn)”技術(shù)的進(jìn)展，是對傳統(tǒng)“濕實(shí)驗(yàn)”方法很好的補(bǔ)充，并且已經(jīng)越發(fā)廣泛地得到制藥行業(yè)從業(yè)者的認(rèn)可。相信在不久的將來，能夠?qū)⑺幬镅邪l(fā)從高成本、低成功率逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦窨萍夹袠I(yè)的新研發(fā)范式。    

此次研討會是薛定諤在中國內(nèi)地舉辦的首次線下活動，旨在搭建小分子藥物研發(fā)交流社區(qū)，助力企業(yè)深入了解如何運(yùn)用領(lǐng)先的計算技術(shù)來加速藥物發(fā)現(xiàn)。薛定諤由Richard Friesner和Bill Goddard于1990年創(chuàng)立，至今已有30多年歷史。薛定諤專注于開發(fā)和應(yīng)用先進(jìn)的計算方法，旨在改變科學(xué)家設(shè)計治療方法和材料的方式，其主要應(yīng)用場景是化合物篩選。薛定諤的計算藥物研發(fā)平臺能夠準(zhǔn)確預(yù)測分子的活性，并利用AI將篩選數(shù)十億個分子的時間縮短至幾天，大大提高了藥物發(fā)現(xiàn)的速度和成功率。2020年，薛定諤在納斯達(dá)克成功上市，成為行業(yè)內(nèi)首家計算藥物研發(fā)上市公司。

01/
計算機(jī)驅(qū)動的藥物研發(fā)

藥物研發(fā)是一項(xiàng)周期長、投資高、風(fēng)險大的系統(tǒng)工程。

作為本次活動的特邀嘉賓，碩迪生物（NASDAQ:GPCR）化學(xué)高級副總裁雷暉博士指出，小分子藥物具有發(fā)展歷史悠久、能夠更好控制生產(chǎn)成本、分子相對較為穩(wěn)定等特征。值得關(guān)注的是，同為啟明創(chuàng)投投資企業(yè)，碩迪生物的小分子藥物管線主要專注于難成藥的GPCR靶點(diǎn)，其藥物分子的設(shè)計大量利用了薛定諤的計算平臺的輔助，并已在臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。

現(xiàn)代小分子藥物研發(fā)中最重要的基礎(chǔ)手段是篩選（screening）。要進(jìn)行篩選，首先必須發(fā)現(xiàn)針對某種疾病指征藥物的靶點(diǎn)（target），如受體、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或離子通道、信號蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、微管蛋白、肌動蛋白等；其次，還需要一個小分子庫（library），提供足夠數(shù)量的分子以進(jìn)行篩選，從中找到一個或多個符合要求的苗頭化合物（hit），經(jīng)過多次結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到先導(dǎo)化合物（lead）和候選化合物（candidate），再通過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)充分驗(yàn)證其安全性與有效性。

因此，藥物研發(fā)是一個非常昂貴且冗長的過程。薛定諤資深首席化學(xué)家鄒葉芬博士指出，通常小分子藥物的研發(fā)周期為10到17年。初期階段涉及設(shè)計和合成成千上萬個分子，其中大約10個分子可能會進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最終只有一個或更少的分子能夠通過臨床試驗(yàn)，成為市場上的藥物，供公眾使用。

在傳統(tǒng)的小分子藥物研發(fā)過程中，面臨著兩大主要挑戰(zhàn)。薛定諤應(yīng)用科學(xué)首席科學(xué)家胡小虎博士表示，一方面，化學(xué)空間非常龐大，如何在這個廣闊的化學(xué)空間中進(jìn)行快速搜索是一個問題。另一方面，即使在早期發(fā)現(xiàn)了苗頭化合物，如何將其優(yōu)化成具有更佳性能的分子是另一個挑戰(zhàn)，這是一個多參數(shù)優(yōu)化的問題，即如何同時優(yōu)化所有性能。

近年來，隨著大數(shù)據(jù)和計算機(jī)技術(shù)的不斷迭代，AI在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，為新藥研發(fā)注入了新的活力和創(chuàng)新動力。通過數(shù)據(jù)挖掘、機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，AI可以加速藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計過程，提高研發(fā)效率和成功率。AI還可以在藥物篩選過程中幫助識別具有潛在療效的候選藥物，從而降低研發(fā)成本和時間。

“現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，讓數(shù)字化學(xué)成為可能，使藥物研發(fā)從計算機(jī)輔助向計算機(jī)驅(qū)動發(fā)展?！编u葉芬指出。

鄒葉芬進(jìn)一步解釋道，在傳統(tǒng)制藥行業(yè)中，科學(xué)家通過分析實(shí)驗(yàn)數(shù)提出假設(shè)，設(shè)計分子來驗(yàn)證假設(shè)，并多次循環(huán)進(jìn)行調(diào)整以達(dá)到理想的分子特征。然而，化學(xué)家通常會合成較容易合成的分子，以最快速度驗(yàn)證假設(shè)，這導(dǎo)致設(shè)計的化學(xué)空間受到限制。同時，在多參數(shù)的復(fù)合優(yōu)化中，由于無法同時準(zhǔn)確預(yù)測多個參數(shù)，只能逐個參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，從而導(dǎo)致單獨(dú)的DMTA（設(shè)計-合成-測試-分析）循環(huán)增加。每找到一個新的SAR（結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系）都需要綜合設(shè)計，這樣就增加了循環(huán)次數(shù)、成本和時間。

通過在設(shè)計和合成之間引入建模步驟，可以在分子設(shè)計完成后利用計算機(jī)綜合預(yù)測各種參數(shù)，只選擇綜合參數(shù)最優(yōu)的分子進(jìn)行合成和測試。這樣不僅能夠在計算機(jī)上探索更大的化學(xué)空間，還能顯著減少DMTA循環(huán)的次數(shù)和時長，同時提高成功率。

以AI為代表的數(shù)字化手段促進(jìn)了小分子藥物研發(fā)的發(fā)展。一項(xiàng)發(fā)表在Nature上的研究指出，AI在藥物研發(fā)中可以創(chuàng)造多個價值。對24家以AI為發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略核心的公司的研究發(fā)現(xiàn)，其管線快速增長，年均增長率約為36%。根據(jù)專利、出版物和公開聲明的時間，多個AI支持的項(xiàng)目在不到四年的時間內(nèi)完成了整個發(fā)現(xiàn)和臨床前旅程。

得益于數(shù)字化手段在制藥上的良好表現(xiàn)，當(dāng)前醫(yī)療行業(yè)對AI應(yīng)用的規(guī)模持續(xù)增長。華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，2021年中國AI制藥市場規(guī)模為1.6億元，同比增長100%，預(yù)計2023年市場規(guī)模將達(dá)到4.14億元，2019-2023年復(fù)合年增長率（CAGR）為57.41%，總體市場增速較快。

02/
完善準(zhǔn)確性驗(yàn)證

在市場高速發(fā)展的背景下，不少藥企紛紛布局包含機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)在內(nèi)的AI領(lǐng)域。畢馬威數(shù)據(jù)指出，10大生物制藥公司在2013-2023年AI相關(guān)交易中占比41.5%，最終推動了整個生物制藥市場的AI投資增長。在此期間，輝瑞、羅氏和阿斯利康分別以28、27和25筆交易領(lǐng)跑。此外，從2013年至2022年，AI交易在并購和合作交易總額中的比例達(dá)到了24%的復(fù)合年均增長率。

薛定諤高級客戶經(jīng)理沈彥甫（Maurice）指出，制藥公司與軟件技術(shù)平臺的商業(yè)模式主要有三種。第一種是授權(quán)模式，制藥公司通過授權(quán)使用軟件技術(shù)平臺的工具，直接利用這些技術(shù)加速內(nèi)部研發(fā)。第二種是合作模式，軟件技術(shù)平臺與制藥公司合作共享知識產(chǎn)權(quán)，技術(shù)平臺的科學(xué)家直接解決合作制藥公司面臨的設(shè)計挑戰(zhàn)。對于同時兼顧軟件與制藥的公司來說，第三種方式是軟件技術(shù)平臺會有完全自主的一些項(xiàng)目，獨(dú)立開展研發(fā)。

雖然計算機(jī)技術(shù)為制藥行業(yè)帶來了廣闊的前景，但當(dāng)前的發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，軟件本身還有優(yōu)化的空間。

薛定諤對接技術(shù)產(chǎn)品經(jīng)理及資深首席科學(xué)家章宇奇指出，軟件包含的篩選數(shù)據(jù)庫往往不夠大。如果篩選的數(shù)據(jù)庫量越小，找到有活性分子的概率就越低。如果將數(shù)據(jù)庫規(guī)模從幾百萬擴(kuò)大到幾億、幾十億、甚至幾百億，從概率學(xué)的角度來看，找到有活性分子的數(shù)量和性質(zhì)會顯著改善。另一個傳統(tǒng)虛擬篩選的問題是常用的打分函數(shù)往往不夠準(zhǔn)確。在做基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選時，通常使用一些分子對接軟件。然而，大多數(shù)分子對接軟件都是基于剛性蛋白的假設(shè)，只評估固定結(jié)構(gòu)下蛋白與小分子的作用，忽視了蛋白和小分子之間的統(tǒng)計熱力學(xué)過程，無法準(zhǔn)確模擬水分子或溶解作用。因此，單純依賴分子對接的打分函數(shù)往往不夠準(zhǔn)確。

另一方面，作為計算模擬工具，軟件預(yù)測結(jié)果不一定完全準(zhǔn)確。因此，相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的專家必須在復(fù)雜的藥物開發(fā)過程中對這類模型進(jìn)行全面驗(yàn)證。

章宇奇進(jìn)一步表示，可以通過計算化學(xué)的方法預(yù)測結(jié)果并與實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評估模型的準(zhǔn)確性。例如，在使用自由能擾動（FEP）方法時，先進(jìn)行可行性預(yù)測。如果發(fā)現(xiàn)預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)正相關(guān)，他們就會有信心認(rèn)為模型可以用來預(yù)測效能（potency）。

此外，章宇奇坦言，計算化學(xué)的目的絕不是取代藥物化學(xué)家，二者之間是合作關(guān)系。人工智能不應(yīng)取代人類的工作，而是作為強(qiáng)有力的工具。計算化學(xué)能夠幫助篩選更多的創(chuàng)意，通過計算方法，可以篩選出成千上萬甚至上億個分子，這些工作薛定諤都是由完善的工作流處理，科學(xué)家可以同時完成許多任務(wù)。這在很大程度上減少了昂貴的人力成本。