編者按：今年，啟明創(chuàng)投投資企業(yè)普世利華和蓋茨基金會(huì)簽署了關(guān)于“性傳播感染（STI）項(xiàng)目”的合作協(xié)議，共同致力于減輕中低收入國(guó)家性傳播感染的負(fù)擔(dān)。
日前，普世利華總經(jīng)理陳翀?jiān)谂c蓋茨基金會(huì)的分享中，分析了疾病檢測(cè)的難點(diǎn)在于“中心化”，因此普世利華團(tuán)隊(duì)希望研發(fā)出一款成本低廉、方便使用的核酸檢測(cè)儀產(chǎn)品。他介紹了團(tuán)隊(duì)對(duì)核酸擴(kuò)增過(guò)程中的酶及核酸擴(kuò)增技術(shù)方法學(xué)進(jìn)行優(yōu)化，并且在綜合考慮使用者的需求等因素后，成功設(shè)計(jì)出了一款只有可樂(lè)罐大小，價(jià)格不到傳統(tǒng)設(shè)備1%的核酸檢測(cè)儀。據(jù)悉，不少醫(yī)療資源匱乏地區(qū)的初級(jí)診療單位，已經(jīng)開(kāi)始使用這款產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)核等重大傳染病。
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普世利華總經(jīng)理陳翀
當(dāng)人們生病后就近前往診所，被醫(yī)生懷疑是某種傳染病，但限于醫(yī)療條件做不了檢測(cè)。只能輾轉(zhuǎn)來(lái)到大醫(yī)院，卻發(fā)現(xiàn)仍然要等1-2天才能出結(jié)果。等真拿到結(jié)果，至少三五天過(guò)去了。不僅延誤了病情，如果得了嚴(yán)重的傳染病，還可能造成更大范圍的傳播。
諾薩·塞諾拉·德·法蒂瑪社區(qū)的診所，該社區(qū)距離塔魯瑪-米林河上游大約1小時(shí)的船程。這家診所提供基礎(chǔ)的健康服務(wù)，包括瘧疾和結(jié)核病的診斷與治療、產(chǎn)前護(hù)理等
這不是編造的故事，而是許多醫(yī)療資源匱乏地區(qū)的現(xiàn)實(shí)。
蓋茨基金會(huì)高級(jí)項(xiàng)目官楊忞表示：“檢測(cè)是傳染病防控的最前沿。然而，對(duì)于很多資源有限的國(guó)家而言，這是一條‘知易行難’的防控法則。以結(jié)核病為例，傳統(tǒng)的痰液檢測(cè)方式，不僅耗時(shí)長(zhǎng)，還需要可靠的冷鏈物流、穩(wěn)定的電力保障，以及大型實(shí)驗(yàn)室和專業(yè)的技術(shù)人員，這在很多地區(qū)都難以實(shí)現(xiàn)，而結(jié)果就是這個(gè)可防可治的疾病，仍是全球最大的傳染病殺手，每年奪走超過(guò)100萬(wàn)人的生命，而在每年1000萬(wàn)新增的結(jié)核病人中，有至少300萬(wàn)未被診斷或報(bào)告?！?/span>
因此，當(dāng)蓋茨基金會(huì)發(fā)現(xiàn)普世利華總經(jīng)理陳翀團(tuán)隊(duì)研發(fā)的創(chuàng)新恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)檢測(cè)設(shè)備時(shí)非常驚喜，這種小巧的設(shè)備不過(guò)巴掌大，使用操作步驟簡(jiǎn)單，并有效應(yīng)對(duì)了電力和冷鏈系統(tǒng)的穩(wěn)定性問(wèn)題，同時(shí)準(zhǔn)確性不低于傳統(tǒng)檢測(cè)方法，非常適合在資源有限的地區(qū)使用。而為了讓這項(xiàng)技術(shù)能夠更早地服務(wù)于有需要的人，蓋茨基金會(huì)正為這款設(shè)備的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、海外臨床試驗(yàn)，以及申請(qǐng)世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)認(rèn)證提供支持。
如今，這款設(shè)備已經(jīng)在越來(lái)越多的國(guó)家和地區(qū)應(yīng)用，幫助防控結(jié)核病等傳染病。它讓人們看到了這樣一種可能性：不論是在大城市，還是偏遠(yuǎn)鄉(xiāng)村，準(zhǔn)確、快捷、可負(fù)擔(dān)的疾病檢測(cè)是每個(gè)人都能得到的健康保障。
01/
疾病檢測(cè)難
因?yàn)橹行幕?/span>
哪怕生活在大城市，陳翀也經(jīng)歷過(guò)類似場(chǎng)景。“有時(shí)候小孩子半夜發(fā)燒，我們帶去急診，醫(yī)院開(kāi)完檢測(cè)，但結(jié)果要一兩天才出來(lái)。如果白天去醫(yī)院，家長(zhǎng)還得請(qǐng)假，如果無(wú)法當(dāng)場(chǎng)得到確診，還要等第二輪?！?/span>
之所以這么慢，主要是因?yàn)榧膊z測(cè)的“中心化”。
比如結(jié)核病診斷，世界衛(wèi)生組織推薦使用快速分子檢測(cè)技術(shù)作為初始診斷方法。但傳統(tǒng)的核酸檢測(cè)儀器比較昂貴、復(fù)雜，一臺(tái)要幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)，而且對(duì)使用場(chǎng)地、人員的專業(yè)程度都要求很高。因此，往往只有大型醫(yī)院才具備能做檢測(cè)的中心實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)有條件的醫(yī)院就得把樣本送去外檢，一來(lái)一回出結(jié)果自然更慢。
紹興中心醫(yī)院的醫(yī)生正在使用分子診斷儀進(jìn)行檢測(cè)
即使在有中心實(shí)驗(yàn)室的大醫(yī)院，檢測(cè)也并不快。因?yàn)閭鹘y(tǒng)核酸檢測(cè)儀不僅復(fù)雜，體積也大，這意味著對(duì)實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō)，并不是一個(gè)樣本來(lái)了就開(kāi)始檢測(cè)，而是要等湊足了樣本，再一起檢測(cè)，也得花上一兩天時(shí)間。
檢測(cè)“中心化”的結(jié)果就是，哪怕生活在大城市，也無(wú)法快速得到診斷，更遑論醫(yī)療資源匱乏的地區(qū)了，不僅難以負(fù)擔(dān)昂貴的設(shè)備，更不具備能進(jìn)行復(fù)雜操作的專業(yè)人員。
不難看出，“中心化”的關(guān)鍵癥結(jié)在于核酸檢測(cè)儀器，它昂貴又復(fù)雜。
如果核酸檢測(cè)儀可以做得更便宜、操作更簡(jiǎn)單呢？是否就不需要中心實(shí)驗(yàn)室了？
02/
修煉“內(nèi)功”
從酶開(kāi)始
這就是陳翀和團(tuán)隊(duì)的設(shè)想——做一個(gè)成本低廉、方便使用的核酸檢測(cè)儀。
想法雖好，但實(shí)現(xiàn)起來(lái)非常難，尤其是在準(zhǔn)確性不變的大前提下，還得兼顧便宜和簡(jiǎn)單。
陳翀用了一個(gè)武俠小說(shuō)來(lái)比喻：“這就像兩個(gè)人比武，傳統(tǒng)的核酸檢測(cè)儀，就像人拿著倚天劍、屠龍刀，裝備精良，我們想設(shè)計(jì)的新儀器就像一根樹(shù)枝，怎么能打贏呢？就得靠修煉內(nèi)功?！?/strong>
對(duì)核酸檢測(cè)來(lái)說(shuō)，“內(nèi)功”的修煉主要指核酸擴(kuò)增技術(shù)。
當(dāng)病人罹患傳染病時(shí)，其痰液、唾液或鼻腔里很可能含有病毒或者細(xì)菌的基因，也就是核酸。但是，在傳染病發(fā)生初期，由于病原含量較低，采樣后的鼻拭子或者痰液樣品中核酸含量其實(shí)很少，儀器難以直接檢測(cè)到，核酸擴(kuò)增技術(shù)是將這些核酸進(jìn)行體外擴(kuò)增，放大到儀器可以檢測(cè)的水平。
在核酸擴(kuò)增過(guò)程中，“酶”起到了關(guān)鍵性的作用，它就像檢測(cè)反應(yīng)里面的“總指揮”。傳統(tǒng)的大儀器檢測(cè)時(shí)，需要先對(duì)采集的樣本進(jìn)行純化，把其中的雜質(zhì)都去掉，剩下足夠純凈的物質(zhì)，這樣“酶”這個(gè)“總指揮”才能識(shí)別并結(jié)合核酸，再進(jìn)行后續(xù)的復(fù)制、擴(kuò)增的步驟。為了簡(jiǎn)化這個(gè)流程，陳翀和團(tuán)隊(duì)決定對(duì)“酶”進(jìn)行優(yōu)化。
他們利用人工設(shè)計(jì)和AI設(shè)計(jì)兩種方法，改造、篩選了大約上百種酶，最終選出來(lái)了兩三種酶。這些經(jīng)過(guò)改造的“酶”，變得更加強(qiáng)壯，工作的速度更快，而且不受雜質(zhì)的干擾，所以它可以在采到樣本之后跳過(guò)純化的步驟，直接進(jìn)行檢測(cè)。
這樣一來(lái)，檢測(cè)的設(shè)備和流程，都可以變得更簡(jiǎn)單、更快，也就節(jié)約了成本。
03/
給恒溫?cái)U(kuò)增
加一個(gè)信號(hào)放大器
修煉“內(nèi)功”的第二步，是對(duì)核酸擴(kuò)增技術(shù)方法學(xué)的優(yōu)化。
傳統(tǒng)的核酸擴(kuò)增技術(shù)在擴(kuò)增時(shí)，需要變性、退火、延伸，即需要反復(fù)進(jìn)行高溫-低溫-中溫的熱循環(huán)，才能完成核酸的擴(kuò)增。而如果采取恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)，儀器就可以設(shè)計(jì)得比較簡(jiǎn)單，降低成本。
當(dāng)時(shí)，常見(jiàn)的恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)有十多種，陳翀和團(tuán)隊(duì)把每一種都試了一遍，并在摸清楚了核心的酶和反應(yīng)體系的基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整和優(yōu)化。
2020年前后，他們挑出了最有希望的版本，設(shè)計(jì)成了一個(gè)核酸檢測(cè)儀，在實(shí)驗(yàn)室中，它表現(xiàn)得還不錯(cuò)。但拿去測(cè)試真實(shí)的臨床樣本，卻發(fā)現(xiàn)效果還是不盡如人意?！案鷤鹘y(tǒng)的核酸檢測(cè)儀相比，準(zhǔn)確度可能還差個(gè)10倍?！?/span>
大量的時(shí)間和成本投入了，新的儀器也小巧、方便，但性能不夠好。
現(xiàn)有的路，似乎已經(jīng)走到了頭。陳翀和團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)決定——推翻過(guò)去的嘗試，自主研發(fā)一條新路線。
這是一個(gè)困難的決定，意味著更多的投入、更漫長(zhǎng)的摸索。“但我們還是想做一個(gè)有意義的產(chǎn)品，能真正改變什么的產(chǎn)品，而不是馬馬虎虎60分的，這個(gè)時(shí)候就不能考慮太多，萬(wàn)一做不成怎么辦？這些雜念想多了沒(méi)有幫助?！?/span>
他們總結(jié)原因：之前的恒溫?cái)U(kuò)增方法，之所以效果不佳，其實(shí)是因?yàn)殪`敏度不夠高，有些低濃度的核酸，可能會(huì)被儀器漏檢掉。
想要解決這個(gè)問(wèn)題，就得想辦法讓低濃度的核酸，也能被檢測(cè)到。
于是，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入了一種“熒光探針”，它就像一個(gè)信號(hào)放大器。探針對(duì)特定序列進(jìn)行識(shí)別并特異性結(jié)合后，被酶切發(fā)出信號(hào)，儀器檢測(cè)特異性探針信號(hào)并自動(dòng)分析，報(bào)告陰陽(yáng)性結(jié)果。
這樣就既降低了成本，又保障了檢測(cè)的靈敏度。
04/
可樂(lè)罐大小的核酸檢測(cè)儀
有了更“強(qiáng)壯的酶”和更“靈敏的核酸擴(kuò)增方法”，陳翀和團(tuán)隊(duì)所設(shè)想的核酸檢測(cè)儀，也就有了強(qiáng)大的內(nèi)核。
但研發(fā)并不是就此結(jié)束了，要在真實(shí)世界中應(yīng)用，需要考慮的維度還有很多。
“它好不好用？耐不耐用？生產(chǎn)的時(shí)候容易嗎？成本低不低？”此外，還要根據(jù)使用者的不同區(qū)域，做出不同的設(shè)計(jì)：“比如，在高溫、高濕度的地區(qū)應(yīng)用，那儀器就得能在四五十度工作，再考慮到有些偏遠(yuǎn)的地方電力不穩(wěn)定，儀器就需要電池驅(qū)動(dòng)?！?/span>
尼日利亞阿布賈Durumi初級(jí)衛(wèi)生中心的一名技術(shù)人員正在進(jìn)行瘧疾測(cè)試
把使用者的需求琢磨透了，才能做出有意義、能帶來(lái)改變的產(chǎn)品。
最終，在考慮各方面的因素后，他們?cè)O(shè)計(jì)出了一款新的核酸檢測(cè)儀。
它只有可樂(lè)罐那么大，價(jià)格不到傳統(tǒng)設(shè)備的1%。而且它操作很簡(jiǎn)單，1-2分鐘就能完成，偏遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)務(wù)人員經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單培訓(xùn)就能完成。檢測(cè)結(jié)果30分鐘就能拿到，準(zhǔn)確性還不低于傳統(tǒng)的核酸檢測(cè)。
經(jīng)過(guò)不斷地更新、迭代，目前這臺(tái)核酸檢測(cè)儀，已經(jīng)可以檢測(cè)30多種病原。不少醫(yī)療資源匱乏地區(qū)的初級(jí)診療單位，已經(jīng)開(kāi)始用它檢測(cè)結(jié)核等重大傳染病。
這個(gè)小小的“可樂(lè)罐”，已經(jīng)應(yīng)用在了一個(gè)距離大陸近3000公里的島嶼。島上的居民有幾百人，只有一個(gè)衛(wèi)生所，就一個(gè)醫(yī)務(wù)工作者，有了這個(gè)新的核酸檢測(cè)儀后，島民們不再需要乘船、乘飛機(jī)，去3000公里外的中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在島上就能得到準(zhǔn)確的診斷。
將復(fù)雜技術(shù)集成于方寸之間，讓最邊緣的人群也能及時(shí)、準(zhǔn)確地得到檢測(cè)，這才是了不起的創(chuàng)新。
來(lái)源 | 蓋茨基金會(huì)
