編者按：啟明創(chuàng)投投資企業(yè)澤安生物醫(yī)藥（LTZ Therapeutics）在今年7月宣布完成A輪融資，融資金額超過2000萬美元。啟明創(chuàng)投參與Pre-A輪融資，領(lǐng)投Pre-A+輪，并在本輪追加投資。澤安生物醫(yī)藥致力于研發(fā)以“髓系細(xì)胞銜接器”技術(shù)平臺(tái)（Myeloid Engager Platform）為基礎(chǔ)的新型免疫療法，以更好應(yīng)對(duì)癌癥和自身免疫性疾病等領(lǐng)域的未滿足臨床需求。
近日，澤安生物醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李金澤在研發(fā)客的專訪中，介紹了在創(chuàng)立公司時(shí)確定髓系細(xì)胞銜接器為研發(fā)方向的原因，他進(jìn)一步指出，希望髓系細(xì)胞銜接器能為患者帶來有價(jià)值的臨床應(yīng)答的同時(shí)，還能與經(jīng)臨床驗(yàn)證的治療方式產(chǎn)生聯(lián)動(dòng)和協(xié)同效應(yīng)，真正意義上把腫瘤變成慢性疾病。他還分享了澤安生物醫(yī)藥的另一重要戰(zhàn)略是業(yè)務(wù)拓展，探索多元的合作形式。
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澤安生物醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李金澤
北京時(shí)間早上7:30，遠(yuǎn)在美國(guó)硅谷的澤安生物醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李金澤博士（Robert Li）準(zhǔn)時(shí)上線。自2022年初創(chuàng)立公司以來，他就開啟了穿梭中美兩地的“空中飛人”模式。這樣的國(guó)際化布局和全球一體化開發(fā)戰(zhàn)略整合了主要法規(guī)市場(chǎng)的比較優(yōu)勢(shì)，成為澤安生物醫(yī)藥在資本市場(chǎng)的明顯加分項(xiàng)。
過去近3年，這家新銳企業(yè)每年完成一輪融資，累計(jì)融資約5000萬美元。投資方包括啟明創(chuàng)投等知名機(jī)構(gòu)。目前，澤安生物醫(yī)藥不僅在各種臨床前測(cè)試系統(tǒng)中驗(yàn)證了其髓系細(xì)胞銜接器技術(shù)平臺(tái)，而且已將首個(gè)品種LTZ-301推進(jìn)到IND-enabling階段。
據(jù)了解，目前全球與澤安生物醫(yī)藥同臺(tái)競(jìng)技的公司僅有Dren Bio。“我們也一直在奮力奔跑，以確保自己的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)?！崩罱饾烧f。就在今年7月，諾華與Dren Bio達(dá)成戰(zhàn)略合作，利用后者開發(fā)的靶向髓系細(xì)胞銜接器和吞噬平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)雙抗療法。合作涉及總金額高達(dá)30億美元加階梯式銷售分成。隨著諾華對(duì)這個(gè)小眾領(lǐng)域的布局曝光，髓系細(xì)胞銜接器開始進(jìn)入行業(yè)關(guān)注的視野。
01/
澤安生物醫(yī)藥誕生的背后
最近10年，免疫療法躍居主流治療手段之一，但局限性也很明顯：一方面，在開發(fā)過程中，一系列新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）雖取得驚艷的動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，卻往往難以在人類免疫系統(tǒng)中重現(xiàn)，導(dǎo)致低位徘徊的臨床轉(zhuǎn)化率和成藥性；另一方面，在臨床實(shí)踐中，成藥的ICI（如PD-1抑制劑）普遍面臨低應(yīng)答、高耐藥等挑戰(zhàn)，尤其在治療實(shí)體瘤方面。究其原因，臨床相關(guān)性的不足和臨床相關(guān)評(píng)估模型的缺乏是關(guān)鍵因素。
那么，如何解決這些后PD-1時(shí)代的臨床痛點(diǎn)？2022年，知名免疫學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者James Allison教授在《科學(xué)》子刊發(fā)表社論指出：“鑒于大量正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中的許多失敗經(jīng)歷，我們需要采用‘反向轉(zhuǎn)化方法’（Reverse Translational Approach），通過患者的縱向數(shù)據(jù)，了解腫瘤微環(huán)境中不斷演進(jìn)的免疫反應(yīng)?！?/span>
澤安生物醫(yī)藥的誕生正是基于此前琳瑯滿目的ICI在開發(fā)和應(yīng)用過程中積累的大量臨床數(shù)據(jù)。據(jù)悉，李金澤帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從臨床相關(guān)性出發(fā)，以“反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”與“腫瘤微環(huán)境生物學(xué)”指導(dǎo)平臺(tái)設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)，戰(zhàn)略性地確定了澤安生物醫(yī)藥的研發(fā)方向——髓系細(xì)胞銜接器，目標(biāo)是提高新一代免疫療法的臨床轉(zhuǎn)化率和應(yīng)答率。
02/
為何選擇髓系細(xì)胞
免疫治療的效應(yīng)細(xì)胞（Effector Cell）通常是某類免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、髓系細(xì)胞。澤安生物醫(yī)藥選擇髓系細(xì)胞，是基于其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：
其一，大量研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，髓系細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）高度富集，為藥物分子殺傷靶細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）預(yù)備了海量“武器”。
其二，即使在末線患者的腫瘤微環(huán)境中，髓系細(xì)胞上“激動(dòng)性受體”的表達(dá)依然充足、穩(wěn)定，為藥物分子“拿起”“武器”、消滅靶細(xì)胞提供了豐富的“抓手”。
其三，髓系細(xì)胞的富集度和受體充足度不僅跨瘤種，而且跨治療領(lǐng)域。“無論熱腫瘤還是冷腫瘤，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，髓系細(xì)胞都比其他類型的免疫細(xì)胞充裕得多。另外，除了腫瘤，在自身免疫性疾病中，髓系細(xì)胞同樣大量富集?！崩罱饾杀硎?，“這就提供了堅(jiān)實(shí)的臨床生物學(xué)基礎(chǔ)——髓系細(xì)胞可以作為一種非常有效的‘效應(yīng)細(xì)胞’類型，廣泛治療腫瘤（尤其是對(duì)現(xiàn)有藥物應(yīng)答率較低的實(shí)體瘤）、自身免疫性疾病等一系列廣譜適應(yīng)癥?！?/strong>
03/
為何選擇“銜接器”
明確以髓系細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞之后，還要決定以何種藥物形式調(diào)控髓系細(xì)胞。例如，髓系細(xì)胞銜接器與免疫檢查點(diǎn)抑制劑CD47抗體都與巨噬細(xì)胞有關(guān)，但在作用機(jī)制上呈現(xiàn)不同特征——CD47抗體通過解除免疫抑制來恢復(fù)巨噬細(xì)胞的自然吞噬功能（松剎車），而髓系細(xì)胞銜接器則直接激活巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，并促進(jìn)其對(duì)靶細(xì)胞的直接殺傷（踩油門）。
在多種藥物形式中，澤安生物醫(yī)藥選擇“銜接器”有其特殊考量。據(jù)李金澤介紹，澤安生物醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在大型跨國(guó)藥企任職期間，都曾深度參與研發(fā)第一代免疫細(xì)胞銜接器（Immune Cell Engager，ICE）——T細(xì)胞銜接器（TCE），積累了“銜接器”類藥物的豐富產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。目前，多款TCE已在歐美獲批上市。另一類ICE——NK細(xì)胞銜接器（NKCE）也已進(jìn)入2期臨床。這為澤安生物醫(yī)藥的髓系細(xì)胞銜接器提供了可借鑒的范例。
另一方面，ICE的作用機(jī)制簡(jiǎn)單、直接，即“結(jié)合-激活-殺傷”三部曲——只要生理上存在足夠數(shù)量的效應(yīng)細(xì)胞，且表達(dá)足夠的激動(dòng)性受體，則效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞一結(jié)合就激活、一激活就殺傷。這有望大幅提升從動(dòng)物模型到人體試驗(yàn)因“種屬差異”導(dǎo)致的低臨床轉(zhuǎn)化率和低成藥性，并改善傳統(tǒng)藥物形式調(diào)控復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)通路形成的低應(yīng)答率，從而成為“后PD-1時(shí)代”臨床痛點(diǎn)的有效解決方案之一。
“當(dāng)然，許多疾病需要綜合多種治療手段來達(dá)到最佳效果。聯(lián)合用藥是提高療效的重要策略之一。所以，我們希望髓系細(xì)胞銜接器能為患者帶來有價(jià)值的臨床應(yīng)答，同時(shí)，還能與經(jīng)臨床驗(yàn)證的治療方式產(chǎn)生聯(lián)動(dòng)和協(xié)同效應(yīng)，真正意義上把腫瘤變成慢性疾病?！崩罱饾烧f。
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明年邁入臨床階段
從臨床相關(guān)信息出發(fā)，澤安生物醫(yī)藥設(shè)計(jì)了髓系細(xì)胞銜接器平臺(tái)和分子，并盡可能用臨床相關(guān)的藥物評(píng)估體系（如3D類器官模型）進(jìn)行篩選與評(píng)估。據(jù)介紹，澤安生物醫(yī)藥首個(gè)分子LTZ-301已在臨床前研究中展示出顯著的療效優(yōu)勢(shì)，包括強(qiáng)大的殺傷效力和吞噬效率，超越效應(yīng)細(xì)胞亞型的廣譜性，跨靶點(diǎn)、泛癌種的普適基礎(chǔ)，以及大幅降低的“效靶比”門檻；同時(shí)，具有良好的安全性。
在適應(yīng)癥的拓展?jié)摿Ψ矫?，由于LTZ-301靶向B細(xì)胞上特異性表達(dá)的抗原，該分子可以有效殺傷和清除B細(xì)胞，這賦予它雙向復(fù)合型功能——既能治療B細(xì)胞淋巴瘤，又能對(duì)抗由B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。澤安生物醫(yī)藥預(yù)計(jì)該候選藥物明年初進(jìn)入1期臨床。
下一步，除了在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證技術(shù)平臺(tái)、快速推進(jìn)管線開發(fā)，澤安生物醫(yī)藥的另一重要戰(zhàn)略是業(yè)務(wù)拓展。據(jù)悉，隨著數(shù)據(jù)源源不斷地生成、積累、核實(shí)、交叉驗(yàn)證，該公司正在全球范圍內(nèi)受到越來越多關(guān)注，尤其是跨國(guó)藥企，并已開啟與潛在合作伙伴的對(duì)話。公司對(duì)合作形式持開放態(tài)度，包括但不限于技術(shù)平臺(tái)的戰(zhàn)略合作、在研管線的授權(quán)許可、與其他分子的聯(lián)合用藥等。
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如期而至的創(chuàng)業(yè)
于李金澤而言，創(chuàng)業(yè)是一個(gè)必選項(xiàng)，與生俱來的企業(yè)家精神根植于基因里。當(dāng)專業(yè)技能和管理能力的積累從量變到質(zhì)變，創(chuàng)業(yè)就是水到渠成的結(jié)果。
作為一位資深的新藥開發(fā)專家，李金澤先后在BMS、Genentech、VIR等多家大型跨國(guó)藥企擔(dān)任高管，領(lǐng)導(dǎo)臨床前藥效評(píng)估、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、早期臨床開發(fā)、項(xiàng)目整體設(shè)計(jì)和執(zhí)行等職能板塊，涉及小分子靶向抗癌藥、大分子腫瘤免疫療法、多種形式的免疫疾病治療藥物等，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成多個(gè)重磅分子的開發(fā)。當(dāng)他向險(xiǎn)峰淇云和啟明創(chuàng)投提及自己構(gòu)思的創(chuàng)業(yè)藍(lán)圖時(shí)，兩家機(jī)構(gòu)正在ICE領(lǐng)域積極尋找投資標(biāo)的，并已對(duì)該領(lǐng)域有深刻理解和充分積累。以這場(chǎng)雙向奔赴為起點(diǎn)，澤安生物醫(yī)藥的創(chuàng)業(yè)之旅邁出歷史性的第一步。
澤安生物醫(yī)藥的兩位聯(lián)合創(chuàng)始人——Martin Treder博士和周建輝博士，同樣在收到他的邀請(qǐng)后一拍即合。目前，澤安生物醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)已擴(kuò)展至30位產(chǎn)業(yè)精英，并迎來由6位國(guó)際行業(yè)領(lǐng)袖構(gòu)成的科學(xué)顧問委員會(huì)。
如今，澤安生物醫(yī)藥的源頭創(chuàng)新之舟正在新藥研發(fā)的星辰大海上乘風(fēng)破浪。在這片創(chuàng)新的海洋中，既有千帆競(jìng)渡，百舸爭(zhēng)流，也有同舟共濟(jì)，合作共贏。新一輪的突破與成就，正在悄然蓄勢(shì)。
來源 | 研發(fā)客
作者 | 陳小娟
編輯 | 姚 嘉
