在2024年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）第84屆科學(xué)會(huì)議上，啟明創(chuàng)投投資企業(yè)甘李藥業(yè)（603087.SH）首次公布了GZR18注射液的1b/2a臨床研究突破性進(jìn)展（Late Breaking）結(jié)果（摘要編號(hào)：1858-LB），即創(chuàng)新型GLP-1受體激動(dòng)劑GZR18注射液在一項(xiàng)1b/2a期研究中使肥胖受試者減輕了18.6%的體重。
GZR18注射液1b/2a期研究主要研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)主任擔(dān)任本次壁報(bào)展示講者
本次研究的關(guān)鍵結(jié)果顯示：GZR18注射液每周一次（QW）和每?jī)芍芤淮谓o藥（Q2W）治療35周，在中國(guó)肥胖癥受試者中平均體重減輕17.8%（QW）與12.8%（Q2W），相較安慰劑組（體重增加0.7%）分別減輕了18.6%與13.5%。此外，GZR18注射液還可改善受試者整體代謝情況。與同類藥品相似給藥周期的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果相比，本研究的GZR18注射液減重效果超過了司美格魯肽2.4 mg（9.8%）和替爾泊肽15 mg（17.5%）在相同可比人群的研究數(shù)據(jù)。這表明，單靶點(diǎn)胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）雙周制劑在治療肥胖癥方面的療效可能與多靶點(diǎn)GLP-1RA類藥物相當(dāng)。該研究結(jié)果顯示出GZR18注射液具有在每周一次和每?jī)芍芤淮谓o藥頻率下提供優(yōu)于多靶點(diǎn)GLP-1RA類藥物減重療效的潛力。
過去20年，中國(guó)超重/肥胖及相關(guān)慢性病患病率迅速攀升。研究預(yù)測(cè)，至2030年，中國(guó)成人（≥18歲）超重/肥胖率將達(dá)65.3%，兒童青少年（<18歲）將達(dá)47.4%。GLP-1RA因其減重效果顯著，廣泛用于臨床體重管理。甘李藥業(yè)研發(fā)的新型GLP-1RA GZR18注射液在臨床前研究中已表現(xiàn)出每周一次給藥的可能性，并可顯著降低動(dòng)物體重。此次在ADA年會(huì)上公布的最新1b/2a期臨床研究進(jìn)一步評(píng)估了GZR18注射液在中國(guó)肥胖成人中的有效性和安全性。
01/
GZR18注射液的分子設(shè)計(jì)及延長(zhǎng)作用機(jī)制
GZR18注射液是一種基于脂肪酸酰化設(shè)計(jì)的GLP-1RA，具有每周或每?jī)芍芙o藥一次的潛力，其與人源GLP-1分子的同源性高達(dá)94%。GZR18注射液在人源GLP-1肽鏈基礎(chǔ)上進(jìn)行了3處氨基酸位點(diǎn)修飾，從而將脂肪酸?；x擇性限制到第26位賴氨酸上。GZR18注射液選用22碳脂肪二酸側(cè)鏈，與白蛋白強(qiáng)力且可逆結(jié)合，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間。多肽主鏈和脂肪酸側(cè)鏈由2個(gè)OEG（3,8-二氧代氨基辛酸）間隔子和1個(gè)L-γ谷氨酸連接子連接，使GZR18注射液的肽鏈在體內(nèi)與白蛋白的物理距離更近，利于空間折疊，降低藥物降解，延長(zhǎng)半衰期。GZR18注射液獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)優(yōu)化其與GLP-1受體的親和力，減少GLP-1受體介導(dǎo)的胃腸道反應(yīng)，提高藥物耐受性。給予適當(dāng)?shù)牡味ńo藥方案，GZR18注射液有望實(shí)現(xiàn)更高的治療劑量，以期實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。
GZR18注射液的分子設(shè)計(jì)
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GZR18注射液中國(guó)1b/2a期試驗(yàn)設(shè)計(jì)
關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
試驗(yàn)信息
研究終點(diǎn)
03/
主要研究結(jié)果
GZR18注射液在中國(guó)肥胖受試者中的減重療效優(yōu)于安慰劑。治療35周后，GZR18注射液QW組體重較基線的平均變化差值為-16.5 kg（95%CI：-19.9 kg, -13.1 kg）；體重與安慰劑組的差值達(dá)-18.6%（95%CI：-25.5%, -11.6%）。同時(shí)，GZR18注射液Q2W組體重較基線的平均變化差值為-11.3 kg（95%CI：-15.4 kg, -7.2 kg）；與安慰劑組的平均變化差值達(dá)-13.5%（95%CI：-21.0%, -6.0%）。
GZR18注射液在肥胖受試者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。治療期間最常見的不良事件（AE）為胃腸道反應(yīng)，多呈輕至中度，與GLP-1RA類藥物的常見反應(yīng)一致，且主要發(fā)生在劑量爬坡早期階段。本研究未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，未發(fā)生與試驗(yàn)用藥品有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
GZR18注射液治療后BMI與腰圍降低幅度優(yōu)于安慰劑組，且能夠改善心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。
03/
討論與未來
GLP-1RA類藥物靶點(diǎn)并非越多越好
近年，科學(xué)家在不斷研究不同減重靶點(diǎn)的組合，例如雙重或三重腸促胰素受體激動(dòng)劑或拮抗劑（如GLP-1R與GIPR雙激動(dòng)劑替爾泊肽，GLP-1RA和GIPR拮抗劑AMG133），以期獲得更好減重效果。然而，GLP-1以外的腸促胰素靶點(diǎn)在分子作用機(jī)制上對(duì)減重的貢獻(xiàn)仍需大量研究，目前尚無法確定多靶點(diǎn)GLP-1RA類藥物的減重效果是否優(yōu)于單靶點(diǎn)GLP-1RA7。除此之外，單靶點(diǎn)GLP-1RA結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，機(jī)制清晰，更易與基礎(chǔ)胰島素或胰淀素等藥物制成固定比例復(fù)方制劑。
GLP-1受體介導(dǎo)的不良反應(yīng)限制GLP-1RA活性增加
提高藥物治療效果的另一種常見手段是提升藥物活性。然而，GLP-1RA類藥物的活性不能無限增加，因?yàn)槠渑cGLP-1受體過強(qiáng)的激動(dòng)可能引起惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，導(dǎo)致受試者無法耐受。因此，如何在GLP-1RA活性和安全性風(fēng)險(xiǎn)之間找到平衡點(diǎn)，是值得進(jìn)一步探索的問題。
活性適中的GLP-1RA可以通過提高給藥劑量實(shí)現(xiàn)更好療效
盡管低活性可能限制了GLP-1RA激活受體，影響其發(fā)揮降糖和減重的效果。但低活性的GLP-1RA在保持耐受性前提下，有望實(shí)現(xiàn)更高劑量，從而帶來更好療效，這在GZR18注射液1b/2a期臨床研究中得以驗(yàn)證。
臨床前研究表明，GZR18注射液的生物活性與GLP-1受體的親和力較其他GLP-1RA更低。在人血清白蛋白（HSA）存在或不存在的條件下，GZR18注射液與GLP-1受體的親和力均弱于利拉魯肽和司美格魯肽。
GZR18注射液與GLP-1受體的結(jié)合親和力（IC50）弱于利拉魯肽、司美格魯肽和GLP-1 (7-37)（人源GLP-1活性代謝物）
基于GZR18注射液獨(dú)特的分子活性，其在臨床研究中表現(xiàn)出良好的耐受性。給予合理的滴定方案，GZR18注射液在1b/2a期研究中的最高給藥劑量達(dá)30 mg，實(shí)現(xiàn)超過18%（安慰劑調(diào)整后）的體重降幅。同時(shí)安全性和耐受性良好，不良事件類型和發(fā)生率與GLP-1RA類藥物相似。這證明，在合理的劑量滴定方案下，受試者能耐受更高的GZR18注射液給藥劑量。
GZR18注射液有望實(shí)現(xiàn)每?jī)芍芙o藥一次，兼顧療效與安全性
創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)使GZR18注射液作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)，并能實(shí)現(xiàn)更高給藥劑量。當(dāng)GZR18注射液在受試者體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，其血藥濃度能在兩周內(nèi)維持在有效治療范圍內(nèi)，從而在兩周一次的給藥頻率下實(shí)現(xiàn)顯著減重效果：在中國(guó)肥胖受試者中，連續(xù)35周每?jī)芍芤淮谓o藥后，受試者體重較基線下降12.8%，且安全性與耐受性良好。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證GZR18注射液每?jī)芍芙o藥一次的療效與安全性，甘李藥業(yè)正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲的2期臨床研究。該研究入組338名超重或肥胖成年受試者，探索更寬的劑量范圍和兩周給藥一次的療效與安全性。目前，所有受試者均已完成試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)驗(yàn)證了1b/2a期研究結(jié)果，特別是雙周給藥取得了積極效果。目前，已上市的長(zhǎng)效GLP-1RA類藥物均為單周制劑，GZR18注射液有望成為全球首款雙周制劑，受試者僅需每?jī)芍茏⑸湟淮危行Ц纳艷LP-1RA治療依從性，開啟GLP-1治療新時(shí)代。
